Η οστεοπόρωση από κορτικοστεροειδή

Η οστεοπόρωση από κορτικοστεροειδή, ενώ είναι ήδη γνωστή από το 1932, όταν ο Cushing περιέγραψε το ομώνυμο σύνδρομο, αποτέλεσε σοβαρό κλινικό πρόβλημα από το 1949 και μετά, όταν τα κορτικοστεροειδή (ΚΣ) άρχισαν να χρησιμοποιούνται στη θεραπευτική σε φαρμακολογικές δόσεις και η χρήση τους γενικεύθηκε[1]. Η οστεοπόρωση από κορτικοστεροειδή (ΟΠ-ΚΣ) είναι σήμερα, όχι μόνο η συχνότερη παρενέργεια της χρόνιας κορτικοθεραπείας, αλλά αποτελεί και τη συχνότερη αιτία δευτεροπαθούς οστεοπόρωσης.
Πολυπαραγοντικής αιτιολογίας, η ΟΠ από ΚΣ έχει σημαντικά διερευνηθεί τα τελευταία χρόνια από επιδημιολογικής πλευράς, φυσιοπαθολογίας και θεραπευτικής, με αποτέλεσμα σήμερα να είμαστε σε θέση να καταστρώσουμε μία αποτελεσματική στρατηγική για την αντιμετώπισή της και κυρίως για την πρόληψή της[2,3].

Ι. Επιδημιολογικά δεδομένα
Υπολογίζεται ότι το 0,5-0,9% του γενικού πληθυσμού λαμβάνει χρονίως κορτιζόνη για διάφορες παθήσεις, με συχνότερες τις φλεγμονώδεις ρευματοπάθειες και τις χρόνιες πνευμονοπάθειες. Το ποσοστό όμως αυτό ανέρχεται στο 2,5% στις ηλικίες άνω των 70 ετών[4,5]. Παρά τα μεγάλα αυτά ποσοστά των ασθενών που λαμβάνουν χρονίως κορτιζόνη και εκτίθενται στον υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης ΟΠ από ΚΣ, με τις γνωστές, τραγικές συνέπειες του οστεοπορωτικού κατάγματος, ένα μικρό μόνο ποσοστό αυτών, που κυμαίνεται από 4-14%, λαμβάνει προληπτικώς κάποια αντιοστεοπορωτική αγωγή[5,6]. Μεταξύ των ιατρών των διαφόρων ειδικοτήτων, οι πλέον ευαισθητοποιημένοι και αυτοί που συνήθως καλύπτουν τους ασθενείς υπό κορτιζόνη με αντιοστεοπορωτική αγωγή, είναι μακράν των άλλων οι Ρευματολόγοι, παρά τις έντονες διακυμάνσεις που παρατηρούνται από χώρα σε χώρα[7,8].
Η απώλεια της οστικής μάζας που προκαλείται από τα κορτικοστεροειδή, είναι πρώιμη, ταχεία και σημαντική, ήδη από τους πρώτους 6 μήνες της κορτικοθεραπείας[9]. Στη συνέχεια, η απώλεια αυτή ελαττώνεται, πιθανώς λόγω και της συνήθους μείωσης της αρχικής δόσης της κορτιζόνης, πλην όμως ακόμη και μετά τον πρώτο χρόνο της κορτικοθεραπείας, η απώλεια της οστικής μάζας εξακολουθεί να παραμένει σημαντική[2]. Ο βαθμός της οστικής απώλειας είναι συνάρτηση της ημερησίας δόσης και της διάρκειας της θεραπείας, αν και διαφέρει από άτομο σε άτομο[10].
Κανένα κριτήριο, οστεοπυκνομετρικό, βιοχημικό ή κλινικό δεν είναι ικανό να ξεχωρίσει τα άτομα τα οποία είναι υποψήφια να αναπτύξουν οστεοπόρωση όταν θα λάβουν κορτιζόνη, ή να προγνώσει το μέγεθος της οστικής απώλειας που θα ακολουθήσει[2,11]. Παράγοντες κινδύνου ανάπτυξης ΟΠ από ΚΣ θεωρούνται οι αναφερόμενοι στον πίνακα 1. Τέλος, η απώλεια της οστικής μάζας που προκαλούν τα ΚΣ είναι μεγαλύτερη στα πλατιά οστά (σπογγώδες οστούν), σε σχέση με τα μακρά οστά και το συμπαγές οστούν.
Ο πιθανός κίνδυνος οστεοπορωτικού κατάγματος σε αρρώστους υπό χρόνια κορτικοθεραπεία, καθώς κι η συχνότητα αυτών στους ίδιους ασθενείς, στηρίζεται συνήθως σε ακαθόριστα δεδομένα και ποικίλλει ευρέως[2]. Στη Μ. Βρετανία έγινε πρόσφατα μια πραγματικά αξιόλογη προσπάθεια, προκειμένου να καθορισθεί ο κίνδυνος οστεοπορωτικού κατάγματος σε αρρώστους υπό χρόνια θεραπεία με κορτικοστεροειδή[12]. Μία ομάδα 250.000 ατόμων υπό χρόνια κορτικοθεραπεία συγκρίθηκε με μία παρόμοια ομάδα ατόμων-μαρτύρων, αναλόγου ηλικίας και φύλου, που δεν λάμβαναν κορτιζόνη. Στους ασθενείς που λάμβαναν κορτιζόνη για οποιαδήποτε αιτία, ο σχετικός κίνδυνος ήταν 2,602,31-2,92 για οστεοπορωτικό σπονδυλικό κάταγμα και 1,611,47-1,76 για κάταγμα του άνω τριτημορίου του μηριαίου οστού[12]. Οι συγγραφείς βρήκαν επίσης μια στατιστικώς σημαντική στενή συσχέτιση μεταξύ της δόσης της κορτιζόνης και της οστεοπόρωσης. Ο κίνδυνος συμπιεστικού οστεοπορωτικού σπονδυλικού κατάγματος για δόση ίση ή μεγαλύτερη των 7,5mg/ημερησίως ανερχόταν στο 5,2, η δε συσχέτιση ήταν στενότερη με την τρέχουσα παρά με τη συνολική δόση της κορτιζόνης[13].
Ο καταγματικός αυτός κίνδυνος εμφανίζεται πολύ νωρίς μετά την έναρξη της κορτικοθεραπείας, ήδη από τον 3ο-6ο μήνα, ενώ μειώνεται αισθητά 3 μήνες μετά τη διακοπή της λήψης της κορτιζόνης[9,12].
Όσον αφορά την επίπτωση των εισπνεόμενων κορτικοειδών στον οστικό μεταβολισμό, υπάρχουν αντικρουόμενες απόψεις[13]. Στη μεγάλη, όμως, βρετανική μελέτη των 250.000 ασθενών υπό χρόνια κορτικοθεραπεία παρατηρήθηκε ότι ο κίνδυνος οστεοπορωτικού κατάγματος συνδέεται στενά με τη λαμβανομένη δόση του εισπνεομένου κορτικοειδούς[14].
Στην οστεοπόρωση από κορτικοστεροειδή παρατηρείται μία σχετική δυσαρμονία μεταξύ του κινδύνου κατάγματος και των δεδομένων της οστικής πυκνομετρίας.
Πράγματι, συχνά η επίπτωση των οστεοπορωτικών καταγμάτων είναι μεγαλύτερη από την αναμενομένη με βάση τις τιμές της οστεοπυκνομετρίας, σε σύγκριση με την μετεμμηνοπαυσιακή ιδιοπαθή οστεοπόρωση[9,15,16].
Φαίνεται ότι στην ΟΠ από ΚΣ, ο ουδός του οστεοπορωτικού κατάγματος βρίσκεται σε υψηλότερα επίπεδα, από ότι επί μετεμμηνοπαυσιακής οστεοπόρωσης (Τ-score <-2,5) και ότι σημαντικότερο ρόλο στη δημιουργία του κατάγματος παίζει η διαταραχή τη οστικής μικροαρχιτεκτονικής, παρά η μείωση της οστικής μάζας. Μάλιστα, οι Βρετανοί τοποθετούν αυτόν τον ουδό κατάγματος στην ΟΠ από ΚΣ στα επίπεδα του Τ-score στο -1,515, αντί του -2,5 της ιδιοπαθούς μετεμμηνοπαυσιακής οστεοπόρωσης.

| Σχήμα 1. Παθογενετικοί μηχανισμοί της οστεοπόρωσης από κορτικοειδή.

ΙΙ. Παθοφυσιολογία
Η παθογένεια της ΟΠ από ΚΣ είναι πολυπαραγοντική. Τα κορτικοστεροειδή επιδρούν πολλαπλώς, τόσο στο μεταβολισμό του ασβεστίου και του φωσφόρου, όσο και σ’ άλλες ορμόνες, ιδιαιτέρως στις ορμόνες του φύλου, δράσεις που εκτενώς περιγράφονται σε άλλες αξιόλογες ανασκοπήσεις[17,18].
Τα κορτικοστεροειδή επηρεάζουν τόσο τη διαφοροποίηση, όσο και τη λειτουργία των κυττάρων του οστού (σχήμα 1). Η βασικότερη παρέμβαση που προκαλούν τα ΚΣ στην παθοφυσιολογία της ΟΠ είναι η μείωση της οστεοβλαστογένεσης[19], η οποία εκφράζεται με τη σημαντική και δοσοεξαρτωμένη ελάττωση των επιπέδων της οστεοκαλσίνης.
Η ελάττωση της στρατολόγησης και διαφοροποίησης των οστεοβλαστών (ΟΒ) και η παράλληλη μείωση της οστεοβλαστικής τους δράσης έχει σαφώς αποδειχθεί, ενώ αρκετοί μηχανισμοί της έχουν διαλευκανθεί[17,19].
Τα κορτικοστεροειδή μειώνουν τη μεταγραφή του γονιδίου του κολλαγόνου τύπου Ι, αυξάνουν την παραγωγή ορισμένων κολλαγενασών και επεμβαίνουν στην παραγωγή και στη δράση των αυξητικών παραγόντων (IGF-1 και TGF-β) και των οστεοβλαστών[17,18]. Προσφάτως, ο Μανώλαγας και οι συν (2000) υποστήριξαν την άποψη ότι ο βασικός μηχανισμός της διαταραχής της οστικής μικροαρχιτεκτονικής και της ποιότητας του οστού, που είναι η βασική αιτία για την πρώιμη και ταχεία αύξηση του κινδύνου οστεοπορωτικού κατάγματος, είναι η αυξημένη απόπτωση των ΟΒ και κυρίως των οστεοκυττάρων που επιφέρουν τα κορτικοστεροειδή[20].
Στα παραπάνω, δεν πρέπει να υποβαθμίζεται κι ο ρόλος της μυοπάθειας που προκαλούν, και μάλιστα αρκετά πρώιμα, τα γλυκοκορτικοστεροειδή και η οποία, μερικές φορές και για μερικά σκευάσματα, είναι σημαντική. Λόγω της μετατόπισης προς τα αριστερά του μηχανοστάτη, ενεργοποιείται ο μηχανισμός της οστικής απορρόφησης, με αποτέλεσμα η οστική μάζα να μειωθεί ανάλογα με τη μείωση της μυϊκής μάζας – ισχύος[11,16]. Επιπλέον, στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και στους άνδρες, τα ΚΣ, ιδιαίτερα όταν χορηγούνται σε υψηλές δόσεις, προκαλούν υπογοναδισμό με δύο τρόπους: Αφ’ ενός με άμεση δράση μειώνουν την παραγωγή των ορμονών του φύλου κι αφ’ ετέρου αναστέλλουν τη λειτουργία του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης[16].
Σε οστικό επίπεδο, οι μεταβολές που παρατηρούνται είναι ποικίλες, αντικρουόμενες και εν πολλοίς δυσερμήνευτες. Ο αριθμός των οστεοκλαστών (ΟΚ) μπορεί να βρεθεί παροδικά αυξημένος, ιδιαίτερα στην αρχή της κορτικοθεραπείας. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την τροποποίηση της έκφρασης των παραγόντων ρύθμισης της διαφοροποίησης των ΟΚ, του RANK-ligand και της οστεοπρωτογερίνης[18,21]. Προσφάτως έχει δειχθεί ότι τα ΚΣ in vitro αυξάνουν την έκφραση του RANK-L και ελαττώνουν αυτή της οστεοπρωτογερίνης[22].To σύνολο των κυτταρικών αυτών μεταβολών οδηγεί σε μείωση της οστεοπαραγωγής και ίσως, τουλάχιστον παροδικά, σε μικρότερου βαθμού αύξηση της οστικής απορρόφησης, αμφοτέρων υπευθύνων για την παρατηρούμενη οστική απώλεια.
Συνοψίζοντας, θα μπορούσαμε να συμπεράνουμε ότι η διαταραχή της οστικής μικροαρχιτεκτονικής που χαρακτηρίζει την ΟΠ από ΚΣ, επέρχεται σε δύο διακριτές φάσεις: Σε ένα πρώτο, πρώιμο στάδιο, παρατηρείται ουσιαστικά μία λέπτυνση των οστικών δοκίδων, που οφείλεται στη μείωση της οστεοπαραγωγής[23]. Αργότερα, οι λεπτές αυτές οστεοδοκίδες διατιτραίνονται, διακόπτεται η συνέχειά τους και αποδιοργανώνεται το φυσιολογικό οστικό δίκτυο. Οι διαταραχές αυτές παρατηρούνται εντονότερα στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, που έλαβαν μεγάλη συνολική δόση κορτικοειδών[24].

ΙΙΙ. Θεραπευτική στρατηγική
Από τα κλασικά φάρμακα που χρησιμοποιούνται στην πρόληψη και στη θεραπεία της μετεμμηνοπαυσιακής οστεοπόρωσης, τα οιστρογόνα, το ασβέστιο κι η βιταμίνη-D, ελάχιστα έχουν μελετηθεί στην ΟΠ από ΚΣ. Στις δύο μελέτες που δοκιμάσθηκαν, φαίνεται ότι τόσο τα οιστρογόνα, όσο και το ασβέστιο μαζί με τη βιταμίνη-D είναι ικανά να αναστείλουν την απώλεια της οστικής μάζας στους σπονδύλους, όχι όμως και στο ισχίο[25,26]. Παρόμοια ήταν τα αποτελέσματα της μελέτης της αποτελεσματικότητας της καλσιτονίνης στην πρόληψη της ΟΠ από ΚΣ27. Σε καμία από τις μελέτες αυτές δεν μελετήθηκε η επίδραση της θεραπείας στη συχνότητα των νέων οστεοπορωτικών σπονδυλικών καταγμάτων.
Σημαντική πρόοδος στην αντιμετώπιση της ΟΠ από ΚΣ έχει γίνει τα τελευταία χρόνια με την είσοδο στη θεραπευτική των νεότερων αμινο-διφωσφονικών. Η αναμφισβήτητη αποτελεσματικότητά τους φαίνεται αρχικά παράδοξη, καθώς ο κύριος στόχος των φαρμάκων αυτών είναι η οστική απορρόφηση, η οποία όμως στην ΟΠ από ΚΣ είναι δευτερογενώς διαταραγμένη. Σε πρόσφατη ιστομορφομετρική μελέτη, η αλενδρονάτη δεν ελάττωσε ούτε τον αριθμό των ΟΚ, ούτε την επιφάνεια διάβρωσης, πλην όμως μείωσε τους βιοχημικούς δείκτες οστικής απορρόφησης. Φαίνεται, λοιπόν, ότι η αλενδρονάτη αναστέλλει περισσότερο τη λειτουργία των ΟΚ, παρά μειώνει τον αριθμό τους[28]. Μία άλλη επίσης πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι τα διφωσφονικά, όπως κι η καλσιτονίνη, αναστέλλουν την απόπτωση των οστεοκυττάρων, δράση που εξηγεί καλύτερα την ταχεία και αποτελεσματική τους δράση[29].
Η ανασκόπηση των διαφόρων πρόσφατων μελετών30-38, καθώς και των δύο επίσης πρόσφατων μετααναλύσεων που δημοσιεύθηκαν39,40, καταδεικνύουν ότι τα νεότερα αμινοδιφωσφονικά είναι ικανά και να προλάβουν και να θεραπεύσουν την ΟΠ από ΚΣ.
Το θεραπευτικό τους αποτέλεσμα, εκφράζεται με αύξηση της οστικής πυκνότητας, η οποία είναι μεγαλύτερη στην σπονδυλική στήλη απΥ ό,τι στο ισχίο. Δυστυχώς, όμως, όλες οι μελέτες έγιναν σε μικρό αριθμό ασθενών, που δεν ξεπερνούσαν τις μερικές εκατοντάδες, με αποτέλεσμα να μην είναι δυνατή η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητά τους στη συχνότητα εμφάνισης των οστεοπορωτικών καταγμάτων. ΠαρΥ όλα αυτά, μια τάση για μείωση του αριθμού των οστεοπορωτικών καταγμάτων διαφαίνεται σε μία μόνο μελέτη της ριζενδρονάτης[41]. Τέλος, υπό μελέτη βρίσκονται τα ενδοφλεβίως και κατά διαστήματα χορηγούμενα διφωσφονικά, η παμινδρονάτη κι η ιμπανδρονάτη, τα οποία θα αποτελέσουν μία πολύ ενδιαφέρουσα θεραπεία στους ασθενείς αυτούς, που συνήθως λαμβάνουν και πολλά άλλα φάρμακα. Τα προκαταρκτικά αποτελέσματα είναι ενθαρρυντικά[42].
Εκείνο που έχει μεγαλύτερη σημασία στη θεραπευτική στρατηγική της αντιμετώπισης της ΟΠ από ΚΣ είναι η αναζήτηση παραγόντων κινδύνου εμφάνισης οστεοπόρωσης σ’ έναν ασθενή που πρόκειται να λάβει ΚΣ, ανεξάρτητα από τη δόση τους, για διάστημα πάνω από 3 μήνες και η έγκαιρη θεραπευτική παρέμβαση. Η διενέργεια οστικής πυκνομετρίας σε περιπτώσεις που πρόκειται να χορηγηθεί χρόνια κορτικοθεραπεία, αν και φαίνεται δικαιολογημένη, δεν θεωρείται απαραίτητη, δεδομένου ότι μπορεί να επισυμβεί σπονδυλικό οστεοπορωτικό κάταγμα και με φυσιολογική οστική πυκνότητα[9,11].
Σήμερα, έχει καθιερωθεί ότι μία μετεμμηνοπαυσιακή γυναίκα, ακόμη και χωρίς να έχει άλλους παράγοντες κινδύνου για οστεοπόρωση και με Τ-score μικρότερο από -1,5, όταν πρόκειται να λάβει ημερήσια δόση πρεδνιζόνης ίση ή μεγαλύτερη από 7,5mg, θα πρέπει παράλληλα να λάβει και προληπτική θεραπεία με κάποιο από τα νεώτερα αμινο-διφωσφονικά, αλενδρονάτη ή ριζενδρονάτη[11].
Εάν το Τ-score της γυναίκας αυτής είναι μεγαλύτερο από το -1,5, τότε μπορούμε να αρκεσθούμε στα γενικά μέτρα που πρέπει να λαμβάνονται σε κάθε ασθενή που λαμβάνει χρονίως κορτιζόνη (πίνακας 2) και η οστική πυκνομετρία θα επαναληφθεί μετά από 6 ή 12 μήνες, αναλόγως της αρχικής τιμής της οστικής πυκνότητας. Αν τότε διαπιστωθεί απώλεια πάνω από 3%, τότε, και ανεξάρτητα από το Τ-score, η γυναίκα θα τεθεί σε θεραπεία με διφωσφονικά[11].
Η διάρκεια αυτής της προληπτικής αντιοστεοπορωτικής αγωγής δεν έχει ερευνηθεί σε κλινικές μελέτες. Από επιδημιολογικά δεδομένα κρίνεται σκόπιμο, η θεραπευτική αγωγή για την οστεοπόρωση να συνεχίζεται για όσο διάστημα χορηγείται η κορτιζόνη. Ωστόσο, μία δεύτερη μέτρηση της οστικής πυκνότητας θεωρείται επιβεβλημένη μετά από ένα έτος και εν συνεχεία, απαιτείται έλεγχος ανά 2 χρόνια[11].

Βιβλιογραφία
1. Lukert BP, Raisz LG. Glucocorticoid-induced osteoporosis: Pathogenesisand management. Ann Inter Med 1990; 112:352-64.
2. Orcel P, Beaudreuil J. Osteoporose cortisonique. Encycl Med-Chir, Appareil locomoteur, Elsevier. Paris 2000; 14-025-C-1.
3. Adachi JD, Olszynski WP, Hanley DA, Hodsman AB et al. Management of corticosteroid-induced osteoporosis. Sem Arthr Rheum 2000; 29:228-51.
4. Walsh LI, Wong CA,PringleM, Tattersfield AE. Use of oral corticosteroids in the community and the prevention of secondary osteoporosis: a cross sectional study. Br Med J 1996; 313:344-46.
5. Van Staa TP, Leufkens HG, Abenhaim L, Begaud B, Zhang B, Cooper C. Use of oral corticosteroids in the United Kingdom. QJM 2000; 93:105-11.
6. Peat ID, Healy S, Reid DM, Ralston SH. Steroid induced osteoporosis: an opportunity for prevention? Ann Rheum Dis 1995; 54:66-68.
7. Buckley LM, Marquez M, Hudson JO, Downs RW, Vacek P, et al. Variations in physicianΥs judgements about corticosteroid induced osteoporosis by physician speciality. J Rheumatol 1998; 25:2.195-202.
8. Soucy E, Bellamy A, Adachi JD, Pope JE, Flynn J, Sutton E et al. Canadian survey on the management of corticosteroid induced osteoporosis by rheumatologists. J Rheumatol 2000; 27:1.506-12.
9. Καρράς Δ, Βασιλάκος Ι, Διαούρτα Β. Μεταβολή των υπερηχογραφικών παραμέτρων(SOS, BUA, Stiffness) στην πτέρνα αρρώστων με χρόνιες φλεγμονώδεις ρευματοπάθειες υπό θεραπεία με μικρές δόσεις κορτιστεροειδών. Οστούν 1996, 7:337.
10. Van Staa TP, Leufkens HG, Abenhaim L, Zhang B, Cooper C. Oral corticosteroids and fracture risk: relationship to daily and cumulative doses. Rheumatology 2000; 39:1.383-9.
11. Orcel Ph, Roux C. Osteoporose costisonique. Rev Rhum 2001; 68:678-84.
12. Van Staa TP, Leufkens HG, Abenhaim L, Zhang B, Cooper C. Use of oral corticosteroids and risk fractures. J Bone Miner Res 2000; 15:993-1.000.
13. Cohen Solal M, Orcel B, Orcel P. Retentissement osseux des glucocorticoides inhales. Kahn MF, Kuntz D, Meyer Bardin T, Orcel P. LΥActualite rhumatologique. Paris Elsevier 2000; 261-71.
14. Van Staa TP, Leufkens HG, Cooper C. Use of inhaled coricosteroids and risk of fractures. J. Bone Miner Res 2001; 16:581-88.
15. Eastell R, Reid DM, Compston J, Cooper C, Fogelman I, Francis M et al. A UK consensus group on management of glucocorticoid-induced osteoporosis: an update. J Intern Med 1998; 244:271-92.
16. Orcel P. Osteoporose cortisonique: nouvelles approches. Rev Rhum 1997; 64:717-26.
17. Canahs E. Mechanisms of glucocorticoid action in bone: implications to glucocorticoid-induced osteoporosis. J Endocrinol Metab 1996; 81:3.441-47.
18. Manolagas SC, Weinstein RS. New developments in the pathogenesis and treatment of steroid-induced osteoporosis. J Bone Miner Res 1999; 14:1.061-6.
19. Weinstein RS, Jilka RL, Parfitt AM, Manolagas SC. Inhibition of osteoblastogenesis and promotion of apoptosis of osteoblasts and osteocytes by glucocorticoids. Potential mechanisms of their deleterious effects on bone. J Clin Invest 1998; 102:274-82.
20. Manolagas SC. Corticosteroids and fractures: a close encounter of the third cell kind. J Bone Miner Res 2000; 15:1.001-5.
21. Roux C, Orcel P. Bone loss. Factors that regulate osteoclast differentiation: an update. Arthritis and Rheum 2000; 2:451-56.
22. Hofbauer LC, Cori F, Riggs BL, Lacey DL, Dunstan CR, Spelsberg TC et al. Stimulation of osteoprotegerin liand and inhibition of osteoprotogerin production by glucocorticoids in human osteoblastic lineage cells:potential paracrine mechanisms of glucocorticosteroid-induced osteoporosis. Endocrinology 1999; 140:4.382-89.
23. Chappard D, Legrand E, Basle MF, Fromont p, Racineux JL, Rabel A, et al: Altered trabecular architecture induced by corticosteroids: a bone histomorphometry study. J Bone Miner Res 1996; 11:676-85.
24. Dalle Carbonate L, Arlot ME, Chavassieux PM, Roux JP, Portero NR, Meunier PJ. Comparison of trabecular bone microarcitecture and remodeling in glucocorticoid-induced and postmenopausal osteoporosis. J Bone Min Res 2001; 16:97-103.
25. Hall GMI, Daniels M, Doyle DV, Spector TD. Effect of hormone replacement therapy on bone mass in rheumatoid arthritis patients treated with and without steroids. Arthritis and Rheum 1994; 37:1.499-505.
26. Homik J, Suarez-Almazor ME, Shea B, Cranney A, Wells G, Tugwer P. Calcium and vitamin D for corticosteroid-induced osteoporosis. Cochrane Database Syst Rev 2000; 2:CD000952.
27. Cranney A, Welch V, Adachi JD, Homik J, Shea B et al. Calcitonin for the treatment and prevention of corticosteroid-induced osteoporosis. Cochrane Database Syst Rev 2000; 2:CD000952.
28. Chavassieux PM, Arlot ME, Roux JP, Portero N, Daifotis A, Yates AJ et al. Effects of alendronate on bone quality and remodeling in glucocorticoid-induced osteoporosis: a histomorphometric analysis of transiliac biopsies. J Bone Miner Res 2000; 15:754-62.
29. Plotkin LI, Weinstein RS,Parfitt AM, Roberson PK, Manolagas SC, Bellido T. Prevention of osteocyte and osteoblast apoptosis by bisphosphonates and calcitonin. J Clin Invest 1999; 104:1.363-74.
30. Adachi JD, Bensen WG, Brown J, Hanley D, Hodsman A, Josse R et al. Intermittent etidronate to prevent corticosteroid-induced osteoporosis. N Engl J Med 1997; 337:382-87.
31. Roux C, Oriente P, Laan R, Hughes RA, Ittner J, Goemaere S et al. Randomized trial of effect of cyclical etidronate in the prevention of corticosteroid-induced bone loss. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:1.128-33.
32. Jenkins EA, Walker-Bone KE, Wood A, McCrae FC, Cooper C, Cawley MID. Theprevention of corticosteroid-induced bone loss with intermittent cyclical etidronate. Scand J Rheumatol 1999; 28:152-6.
33. Adachi JD, Roux C, Pitt PI, Cooper C, Moniz C, Dequecker J et al. A pooled data analysis on the use of intermittent cyclical etidronate therapy for the prevention and treatment of corticosteroid-induced bone loss. J Rheumatol 2000; 27:2.424-31.
34. Saag KG, Emkey R, Schnitzer TJ,Brown JP, Hawkins F, Coemaere S et al. Alendronate for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. N Engl J Med 1999; 339:292-9.
35. Adachi JD, Saag KG, Delmas PD, Liberman UA, Emkey RD, Seeman E et al. Two-year effects of alendronate on bone mineral density and vertebral fracture in patients receiving glucocorticoids: a randomize, double blind, placebo-contolled extension trial. Arthritis and Rheum 2001; 44:202-11.
36. Cohen S, Levy M, Keller M, Boling E, Emkey RD, Greenwald M, et al. Risedronate therapy prevents corticosteroid-induced bone loss: a twelve-month, multicenter, randomized, double-blind, placebo-contolled, parellel-group study. Arthritis and Rheum 1999; 42:2.309-18.
37. Reid DM, Hughes RA, Laan RF, Sacco-Gibson NA, Wenderoth DH, Adami S et al. Efficacy and safety of daily risedronate in the treatment of corticosteroid-induced osteoporosis in men and women: a randomized trial. European Corticosteroid-induced Osteoporosis Treatment Study. J Bone Miner Res 2000; 15:1.006-13.
38. Eastell R, Devogelaer JP, Peel NF, Chines AA, Bax DE, Sacco-Gibson N et al. Prevention of bone loss with risedronate in glucocorticoid-treated rheumatoid arthritis patients. Osteoporosis Int 2000; 11:331-7.
39. Homik J, Cranney A, Shea B, Tugwell P, Wells G, Adachi R et al. A metaanalysis on the use of bisphosphonates in corticosteroid-induced osteoporosis. J Rheumatol 1999; 26:1.148-57.
40. Homik J, Cranney A, Shea B, Tugwell P, Wells G, Adachi R et al. Bisphosphonates for steroid-induced osteoporosis. Cichrane Database Syst Rev 2000; 2:CD001347.
41. Wallach S, Cohen S, Reid DM, Hughes RA, Hosking DJ, Laan RF, et al. Effects of risedronate treatment on bone density and vertebral fracture in patients on corticosteroid therapy. Calc Tissue Int 2000; 67:277-85.
42. Boutsen Y, Jamart J, Esselinckx W, Devogelaer JP. Primary prevention of glucocortocoid-induced osteoporosis with intravenous pamidronate and calcium: aprospective controlled 1-year study comparing a single infusion, an infusion given once every 3 months and calcium alone. J Bone Miner Res 2001; 16:104-12.