ΘΡΟΜΒΟΠΕΝΙΑ ΑΠΟ ΗΠΑΡΙΝΗ – ΤΥΠΟΥ ΙΙ (ΗΙΤ-ΙΙ)

ΘΡΟΜΒΟΠΕΝΙΑ ΑΠΟ ΗΠΑΡΙΝΗ – ΤΥΠΟΥ ΙΙ
(ΗΙΤ-ΙΙ)

ΑΝΘΗ Σ. ΤΡΑΥΛΟΥ

ΠΡΟΤΥΠΟ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΘΡΟΜΒΩΣΕΩΝ ΚΑΙ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΚΩΝ ΔΙΑΘΕΣΕΩΝ

ΙΑΤΡΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ ΑΘΗΝΩΝ – ΚΛΙΝΙΚΗ ΨΥΧΙΚΟΥ

Η ΗΠΑΡΙΝΗ

  Ειναι το φάρμακο εκλογής όταν απαιτείται   άμεση   αντιθρομβωτική    αγωγή και ο ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία της θρόμβωσης από έναν αιώνα και πλέον. Η ευρεία χρήση της συνοδεύεται από αύξηση  της εμφάνισης επιπλοκών, συχνά  απειλητικών για την ζωή του ασθενούς

ΙΣΤΟΡΙΚΗ ΑΝΑΔΡΟΜΗ ΤΗΣ ΗΙΤ

Το 1916 ανακάλυψη της ηπαρίνης από McLean & Howell. To 1950 καθιερώνεται ως θεραπεία πρώτης γραμμής στην θεραπεία της αρτηριακής και φλεβικής θρόμβωσης. Το 1958 ο Weismann και Tobin, και το 1964 o Roberts και συνεργάτες, περιέγραψαν πρώτοι ασυνήθη θρόμβωση σε ασθενείς υπό ηπαρινοθεραπεία για 7-14 μέρες. Την δεκαετία του 1970 ο Silver και συνεργάτες περιέγραψαν το σύνδρομο ΗΙΤ, ενώ από τις πειραματικές τους μελέτες αποδείχθηκε η ύπαρξη αντισώματος (IgG), που εξαρτάται από την ηπαρίνη και προκαλεί ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων. Το 1982 οι Chong και συνεργάτες καθιερώνουν τον όρο Heparin Induced Thrombocytopenia. Το 1989 οι Chong και συνεργάτες διακρίνουν την ΗΙΤ-Ι (μη-ανοσολογικού τύπου) και ΗΙΤ-ΙΙ (ανοσολογικού τύπου). Το 1992 o Amiral και συνεργάτες από in vitro μελέτες αποδεικνύουν ότι το αντιγόνο της HIT είναι το σύμπλεγμα H/PF4

ΘΡΟΜΒΟΠΕΝΙΑ ΑΠΟ ΗΠΑΡΙΝΗ

Τύπος Ι

• Είναι μη-ανοσολογικής αιτιολογίας.
• Εμφανίζεται μεταξύ της1ης και 4ης ημέρας της ηπαρινοθεραπείας σε περισσότερο από 10% των ασθενών
• Η συχνότητα και η εμφάνισή της είναι δοσοεξαρτώμενες και κυμαίνονται μεταξύ 5 και 30%
• Χαρακτηρίζεται ως παροδική, ήπια και ασυμπτωματική θρομβοπενία (σπάνια < 100.000/κ.χ.)
• Πιθανολογείται ότι οφείλεται στη συσσώρευση των αιμοπεταλίων μέσω ADP, γλυκοπρωτείνης IIb/IIIa και ινωδογόνου

Τύπος ΙΙ

• Είναι ανοσολογικής αιτιολογίας και οφείλεται στην ανάπτυξη αντισωμάτων έναντι του συμπλέγματος H/PF4.
• Παρατηρείται στο 3-5% των ασθενών που λαμβάνουν UFH και στο 1-2% αυτών με LMWH..
• Εμφανίζεται την 4η έως και 14η ημέρα της θεραπείας, ενώ σε ασθενείς που έλαβαν τους προηγούμενους 3 μήνες ηπαρίνη μπορεί να εμφανισθεί ακόμη και το 1ο 24ωρο της επαναχορήγησης.
• Χαρακτηρίζεται από ελάττωση των αιμοπεταλίων >50% της αρχικής τιμής, που στο 10-15% των ασθενών φθάνει < 30.000/κχ.
• Είναι συχνά καταστροφική
• Είναι θεραπεύσιμη όταν γίνεται έγκαιρη διάγνωση και χορηγείται εναλλακτική θεραπεία
• Αποτελεί συχνά αιτία ιατρο-νομικών θεμάτων
• Η ΗΙΤ-ΙΙ είναι “Κλινικοεργαστηριακό Σύνδρομο”
  που εκδηλώνεται με θρομβοπενία και θρόμβωση (φλεβική ή/και αρτηριακή), δερματικές νεκρώσεις ή οξείες συστηματικές αντιδράσεις
• Η παρενέργεια αυτή της ηπαρίνης οφείλεται στη συνδεση του ανοσοσυμπλέγματος H/PF4 με τα αιμοπετάλια και τα ενδοθηλιακά κύτταρα, που προκαλεί αφ΄ενός ενεργοποίηση και καταστροφή των αιμοπεταλίων μέσω των Fcγ:RIIa, και εφ΄ετέρου βλάβη του ενδοθηλίου με αποτέλεσμα την αύξηση της παραγωγής θρομβίνης οφειλόμενη στην έκκριση των TF, PAI, ιντερλευκινών και μορίων προσκόλλησης
• Η εκδήλωση του φαινομένου δεν σχετίζεται με την δοσολογία και τον τρόπο χορήγησης
• Είναι συχνότερη σε καρδιοχειρουργικούς, ορθοπεδικούς και ηλικιωμένους ασθενείς με φλεγμονώδεις νόσους, που λαμβάνουν είτε προφυλακτικά είτε θεραπευτικά ηπαρίνη
• Επειδή το 30-80% των ασθενών με ΗΙΤ-ΙΙ θα αναπτύξει φλεβική ή αρτηριακή θρόμβωση, η πτώση των αιμοπεταλίων επιβάλει την άμεση διακοπή της ηπαρίνης και την χορήγηση εναλλακτικής αντιπηκτικής θεραπείας

ΔΙΑΚΡΙΤΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΩΝ ΗΙΤ-Ι ΚΑΙ ΗΙΤ-ΙΙ

ΚΛΙΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΣΙΤΙΚΑ ΤΗΣ ΗΙΤ-ΙΙ

ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΗΙΤ-ΙΙ

• Η διάγνωση της ΗΙΤ-ΙΙ βασίζεται στην κλινική εικόνα και επιβεβαιώνεται εργαστηριακά.
• Η πτώση των αιμοπεταλίων αποτελεί κύρια ένδειξη της ΗΙΤ-ΙΙ, γι’ αυτό απαιτείται μια αρχική μέτρηση των αιμοπεταλίων πριν την χορήγηση της ηπαρίνης, που θα επαναλαμβάνεται κατά την διάρκεια της θεραπείας και μετά το πέρας αυτής.
• Οι χειρουργικοί ασθενείς επειδή διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο πρέπει να έχουν καθημερινές μετρήσεις.
• Συνήθως προηγείται η πτώση των αιμοπεταλίων και μετά ακολουθούν τα θρομβωτικά επεισόδια.

ΚΛΙΝΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΓΙΑ ΤΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΗΣ ΗΙΤ-ΙΙ

• Θρομβοπενία που εμφανίζεται κατά την διάρκεια της χορήγησης της ηπαρίνης
• Θρόμβωση που συνδέεται με την ηπαρίνη
• Αποκλεισμός άλλων αιτίων θρομβοπενίας
•     (όπως θρομβοπενίες από ΧΜΘ, σήψη, μηχανικά αίτια, αιμοδιάλυση, χρόνια παραμονή μεγάλων ενδοφλεβίων καθετήρων)
• Επάνοδος των αιμοπεταλίων σε φυσιολογικά επίπεδα μετά την διακοπή της ηπαρίνης
• Η διάγνωση επιβεβαιώνεται με την ανίχνευση των αντισωμάτων έναντι του συμπλέγματος H/PF4

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ  ΗΙΤ-ΙΙ

Λειτουργικές δοκιμασίες
(επαγωγή του φαινομένου in vitro)

• Προσδιορισμός συσσώρευσης ΑΜΠ (aggregation test-PAT)
• Προσδιορισμός ενεργοποίησης των ΑΜΠ με απελευθέρωση 14C-σεροτονίνης (SRA)
• Προσδιορισμός συσσώρευσης ΑΜΠ επαγόμενη από ηπαρίνη (HIPA test)
• Κυτταρομετρία ροής που βασίζεται στην έκφραση αννεξίνης V και Ρ-σελεκτίνης
• Προσδιορισμός συγκόλλησης αιμοπεταλίων σε αναλυτή ολικού αίματος (multiplate platelet analyser)

Ανοσολογικές δοκιμασίες
(ανίχνευση-μέτρηση της παρουσίας αντισωμάτων)

• Ανοσοενζυμική μέθοδος (ELISA) στερεάς φάσης για την ανίχνευση του anti-H/PF4
• Ανοσοενζυμική μέθοδος υγράς φάσης για την ανίχνευση του anti-H/PF4
• Ανοσολογική μέθοδος μικροσωματιδίων γέλης (ID-Diamed)

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΑΣΘΕΝΟΥΣ ΜΕ ΗΙΤ-ΙΙ

• Επί υποψίας ΗΙΤ-ΙΙ απαιτείται άμεση διακοπή της ηπαρίνης
• Επί θρομβοεμβολικού επεισοδίου απαιτείται χορήγηση εναλλακτικής αντιπηκτικής θεραπείας
• –Λεπιρουδίνη (r-ιρουδίνη)
• –Danaparoid
• –Argatroban
• –Fondaparinux
• Η χορήγηση LMWHs αντενδείκνυται γιατί μπορεί να προκαλέσουν ομοίως το σύνδρομο
• Επί σοβαρής θρομβοπενίας αντενδείκνυται η μετάγγιση αιμοπεταλίων
• Μπορεί να χρησιμοποιηθεί η IV γ-σφαιρίνης με καλά αποτελέσματα
• Επί μη υποχώρησης του συνδρόμου υπάρχει ένδειξη για πλασμαφαίρεση
• Επί επέκτασης της θρόμβωσης παρά την χορήγηση της εναλλακτικής αντιπηκτικής αγωγής, έχει ένδειξη η τοποθέτηση φίλτρου στην κάτω κοίλη
• Επί αρτηριακής θρόμβωσης που δεν ανταποκρίνεται στην αντιπηκτική αγωγή χορηγείται και αντιαιμοπεταλιακή αγωγή (ACCP 2012, Grade 2C)
• Η έναρξη της θεραπείας με αντιβιταμίνες-Κ πρέπει να γίνεται αφού έχει ελεγχθεί η θρόμβωση και ο αριθμός των αιμοπεταλίων έχει επανέλθει σε φυσιολογικά επίπεδα.
• Η έναρξη της θεραπείας γίνεται με χαμηλές δόσεις και με αλληλεπικάλυψη με την εναλλακτική αντιπηκτική θεραπεία.

ΕΝΑΛΛΑΚΤΙΚΟΙ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ
(ACCP 2012)

Λεπιρουδίνη (r-ιρουδίνη / Refludan)

• Αναστέλλει την θρομβίνη
• Έχει χρόνο ημίσειας ζωής στο πλάσμα 0,8-1,5 h. Δεν υπάρχει αντίδοτο.
• Απεκκρίνεται από τους νεφρούς.
• Χορηγούμενη θεραπευτική δόση
• 0,4mg/Kg IV bolus αρχικά, και ακολουθεί χορήγηση 0,15mg/Kg/h σε συνεχή IV έγχυση.
• Ο εργαστηριακός έλεγχος της δράσης της γίνεται με το APTT.
• Σε θεραπεία > 5μέρες υπάρχει κίνδυνος ανάπτυξης αντισωμάτων, ενώ σπάνια έχουν παρατηρηθεί αλλεργικές αντιδράσεις
• Σε θεραπεία > 5μέρες σε ασθενείς υψηλού κινδύνου εχουν παρατηρηθεί αιμορραγίες και έκπτωση νεφρικής λειτουργίας

Danaparoid (Orgaran)

• Έχει χρησιμοποιηθεί στην θεραπεία της ΗΙΤ > από 10 χρόνια
• Χορηγείται ενδοφλεβίως κατά προτίμηση
• Είναι μείγμα ηπαρινοειδών
• Έχει κυρίως anti-Xa δράση (θεραπευτικά επίπεδα 0.5-0.8 u/ml)
• Ο χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα είναι 24h και απεκκρίνεται κυρίως από τους νεφρούς
• Για θεραπεία ΗΙΤ χορηγούνται IV bolus 2.500IU anti-Xa, που ακολουθείται από συνεχή IV έγχυση 400IU/h επί 5 μέρες.
• Έχουν αναφερθεί διασταυρούμενες αντιδράσεις με τα αντισώματα ΗΙΤ, οπότε απαιτείται η διακοπή του
• Αποτελεί φάρμακο εκλογής στην κύηση
• Εχει υψηλά ποσοστά επιτυχίας (#95%)

Argatroban

• Συνθετικό φάρμακο που αναστέλλει την θρομβίνη άμεσα
• Μεταβολίζεται στο ήπαρ και έχει χρόνο ημίσειας ζωής <1h
• Δεν έχει αντίδοτο
• Χορηγείται IV 2μg/Kg/min, δόση που αναπροσαρμόζεται με την μέτρηση του ΑΡΤΤ
• Δεν παρουσιάζει σοβαρες αιμορραγικές επιπλοκές
• Τα νέα αντιπηκτικά
• Νέες κλινικές μελέτες θα δείξουν αν τα αντιπηκτικά νέας γενιάς έχουν θέση στην αντιμετώπιση του HIT …

Rivaroxaban

Apixaban

dabigatran

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

• Η διάγνωση της ΗΙΤ βασίζεται στην κλινική εικόνα και ενισχύεται από τις εργαστηριακές δοκιμασίες.
• Οι λειτουργικές δοκιμασίες είναι τεχνικά δυσκολότερες, λιγότερο ευαίσθητες, αλλά περισσότερο ειδικές.
• Οι ανοσολογικές δοκιμασίες (ELISA) είναι τεχνικά ευκολότερες, περισσότερο ευαίσθητες, αλλά λιγότερο ειδικές.
• Ο ασθενής με ΗΙΤ πρέπει να βρίσκεται υπό στενή παρακολούθηση και η θεραπεία να αναπροσαρμόζεται σύμφωνα με την κλινική εικόνα και τις εργαστηριακές δοκιμασίες.
• Παράγοντες που πρέπει να λαμβάνονται υπόψιν
• Η παρουσία θρόμβωσης
• Η αιτία χορήγησης της ηπαρίνης (προφύλαξη-θεραπεία)
• Ο κίνδυνος αιμορραγίας
• Η διαθεσιμότητα των εναλλακτικών φαρμάκων
• Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δίνεται στην επανέκθεση των ασθενών στην ηπαρίνη