Οι κρυοσφαιριναιμικές αγγειΐτιδες (CV) αποτελούν ανοσοσυμπλεγματικές αγγειΐτιδες, οι οποίες προσβάλλουν κυρίως μικρά (Jennette JC et al, 1994) και, λιγότερο συχνά, μέσου ή ακόμα και μεγάλου μεγέθους, αγγεία και είναι αποτέλεσμα της κρυοσφαιριναιμίας. Αν και ≥ 50% των ασθενών με ηπατίτιδα C (HCV) έχει μικτή κρυοσφαιριναιμία τύπου ΙΙ ή ΙΙΙ, μόνο το 30-50% παρουσιάζει αγγειιτιδικές εκδηλώσεις, γι’ αυτό και η κρυοσφαιριναιμία δεν πρέπει να ταυτίζεται με την αγγειΐτιδα, παρά την συχνή χρήση του όρου «μικτή κρυοσφαιριναιμία» σαν συνώνυμου της CV. Σε μερικές περιπτώσεις CV απουσιάζουν λοιμώδη ή άλλα αίτια και κλινικά σημεία αυτοάνοσης ή κακοήθους λεμφοϋπερπλαστικής νόσου (ιδιοπαθής κρυοσφαιριναιμική αγγειΐτιδα). Οι ιδιοπαθείς CV είναι πιθανώς συχνότερες στη βόρεια, παρά την νότια, Ευρώπη (D’ Amico G, 1998).
ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ
Ο κύριος μηχανισμός της CV συνίσταται σε κρυοεξαρτώμενη ενεργοποίηση του συμπληρώματος από τις κρυοσφαιρίνες και υποσυμπληρωματιναιμία, η οποία ακολουθείται από προσέλκυση λευκών αιμοσφαιρίων και αγγειακή βλάβη. Η κρυοεξαρτώμενη ενεργοποίηση του συμπληρώματος μπορεί να οφείλεται σε ένα σύμπλεγμα IgG-IgM RF προκαλούμενο από τον ιό της ηπατίτιδας C (Wei G et al, 1997).
Οι ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β και άλλες λοιμώξεις μπορεί να εμφανίσουν ανοσοσυμπλεγματική σπειραματονεφρίτιδα. Μερικές από τις λοιμώξεις αυτές συνοδεύονται από κρυοσφαιριναιμία τύπου ΙΙΙ. Παρόμοιου τύπου σπειραματονεφρίτιδα παρατηρείται και σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C, χωρίς κρυοσφαιριναιμία τύπου ΙΙ, οφειλόμενη στην εναπόθεση συμπλεγμάτων αντιγόνου HCV και αντι-HCV IgG (D’ AmicoG, 1998). Πάντως, τυπικές κλινικές εκδηλώσεις κρυοσφαιριναιμικής αγγειΐτιδας (ψηλαφητή πορφύρα οφειλόμενη σε δερματική αγγειΐτιδα, αρθραλγίες/αρθρίτιδα, αδυναμία, πολυνευροπάθεια, «κρυοσφαιριναιμική» σπειραματονεφρίτιδα, κ.λ.π.) παρατηρούνται συνήθως στην κρυοσφαιριναιμία τύπου ΙΙ την συνδεόμενη με HCV (Galli M, 1995; Agnello V, 1998; D’ Amico G, 1998).
Ο κύριος μηχανισμός ανάπτυξης της κρυοσφαιριναιμικής σπειραματονεφρίτιδας φαίνεται ότι είναι η εναπόθεση μονοκλωνικής IgM-RF στην θεμέλια ουσία των σπειραμάτων (D’ Amico G, 1998). Το IgM κ RF συστατικό των κρυοσφαιρινών τύπου ΙΙ μπορεί να συνδέεται με την κυτταρική φιμπρονεκτίνη, ένα συστατικό της μεσαγγειακής θεμέλιας ουσίας, οδηγώντας στον σχηματισμό και εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων (Fornasieri A et al, 1996; Fornasieri A et al, 1998).
Στο 1/3 των ασθενών με κρυοσφαιριναιμική σπειραματονεφρίτιδα παρατηρείται αγγειΐτιδα των μικρών και μέσου μεγέθους νεφρικών αρτηριών, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε οξύ νεφρικό σύνδρομο, ενίοτε με ταχεία προοδευτική ανεπάρκεια και ολιγουρία (D’ Amico G, 1998).
Η κρυοσφαιριναιμική αγγειΐτιδα συνοδεύεται από αντισώματα έναντι της α-ενολάσης (Sabbatini A et al, 1997), αν και η παθογενετική τους σημασία αμφισβητείται. Η δερματική αγγειΐτιδα είναι αποτέλεσμα της εναπόθεσης συμπλεγμάτων HCV, IgM-RF και IgG. Η μονοκλωνική IgM-RF φαίνεται ότι είναι απαραίτητη για την δημιουργία της δερματικής αγγειΐτιδας στην HCV-συνδεόμενη CV (Agnello V and Abel G, 1997; AgnelloV, 1998). Πειραματικά, οι ποντικοί αναπτύσσουν δερματική αγγειΐτιδα μόνο μετά τον σχηματισμό μονοκλωνικού RF περιέχοντος ανοσοσυμπλέγματα, ενώ οι σπειραματικές αλλοιώσεις προκαλούνται από μονοκλωνικό RF, χωρίς την παρουσία των ανοσοσυμπλεγμάτων αυτών (Reininger Let al, 1990; Izui S et al, 1998). Κύριο ιστολογικό εύρημα και στους δύο τύπους των αλλοιώσεων είναι η διήθηση από πολυμορφοπύρηνα λευκά αιμοσφαίρια (Izui S et al, 1998).
Η κρυοσφαιριναιμική νευροπάθειαμπορεί να οφείλεται σε αγγειΐτιδα των vasa nervorum, όπως και σε ανοσολογικά επαγόμενη απομυελίνωση, υπεργλοιότητα και μικροαγγειακή απόφραξη (Chad D et al, 1982; Ferri C et al, 1992). Η παρουσία των κρυοσφαιρινών στον ορό μπορεί να μην συνδυάζεται (ιδιοπαθής κρυοσφαιριναιμία), αλλά και να συνδυάζεται (δευτεροπαθής κρυοσφαιριναιμία) με υποκείμενες νοσολογικές καταστάσεις.
ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΚΑΙ ΛΟΙΜΩΔΕΙΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΣΥΝΔΕΟΜΕΝΟΙ ΜΕ ΚΡΥΟΣΦΑΙΡΙΝΑΙΜΙΑ
Λοιμώξεις
- Ηπατίτιδα C
- AIDS
- Ανεμευλογία
- Βακτηριδιακή ενδοκαρδίτιδα
- Γρίππη
- Ελονοσία
- Εχινοκοκκίαση
- Ηπατίτιδα Α ή Β
- Λέπρα
- Πυρετός-Q
- Ρικκετσιασικά νοσήματα
- Σύφιλη
- Κοκκιδιομυκητίαση
- Τοξοπλάσμωση
- Λοίμωξη από παρβοϊό Β19, Epstein-Barr, hantavirus, κυτταρομεγαλοϊό, ανθρώπινο Τ-λεμφοτρόπο ιό τύπου Ι
Νοσήματα συνδετικού ιστού
- Πρωτοπαθές σύνδρομο Sjogren
- Πολυμυοσίτιδα/δερματομυοσίτιδα
- Ρευματοειδής αρθρίτιδα
- Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος
Μυελο- και λεμφο-υπερπλαστικά νοσήματα
- Αγγειοανοσοβλαστική λεμφαδενοπάθεια
- Μακροσφαιριναιμία Waldenstrom
- Μη Hogdkin λέμφωμα
- Πολλαπλούν μυέλωμα
- Χρόνια μυελοειδής λευχαιμία
- Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία
1.4.2 ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ
ΣΥΝΗΘΗ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ (>70%)
- Δερματικές αλλοιώσεις : Πορφύρα και, λιγότερο συχνά, κνίδωση, πελίδνωση, εξάνθημα, περιφερική νέκρωση και έλκη κνημών.
- Αρθραλγίες/αρθρίτιδα
- Αδυναμία
ΣΥΧΝΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ (40-70%)
- Πολυνευροπάθεια (υποξεία, περιφερική, συμμετρική ή ασύμμετρη, κινητική ή/και αισθητική πολυνευροπάθεια, οξεία πολλαπλή μονονευρίτιδα)
- Υποκλινική λεμφοκυτταρική(συνήθως Τ-λεμφοκυτταρική) κυψελιδίτιδα
ΛΙΓΟΤΕΡΟ ΣΥΧΝΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ (<40%)
- Δευτεροπαθές σύνδρομο Sjogren (συνήθως με αρνητικά αντι-SSAή αντι-SSB)
- Δευτεροπαθή φαινόμενα Raynaud
- Προσβολή ΚΝΣ (εγκεφαλοαγγειακά επεισόδια, εγκεφαλική αγγειΐτιδα, διάχυτη εγκεφαλοπάθεια, κρανιακή νευροπάθεια, απώλεια ακοής)
- Προσβολή ΓΕΣ (κοιλιακός πόνος, αιματοχεσία, διάρροια, αιματέμεση και εντερικό έμφρακτο)
- Προσβολή καρδιάς (στεφανιίτιδα, μυοκαρδίτιδα)
- Πνευμονικό – νεφρικό σύνδρομο
- Προσβολή αμφιβληστροειδούς
- Δευτεροπαθής κροταφική αρτηρίτιδα
- Οζώδης παναρτηρίτιδα
- Μυαλγία/μυοσίτιδα
- Τριάδα Meltzer (πορφύρα, αρθραλγίες, αδυναμία)
- Σπειραματονεφρίτιδα :
- Είναι το συχνότερο αίτιο νοσηρότητας σε ασθενείς με κρυοσφαιριναιμική αγγειΐτιδα και προοδευτικά επιδεινώνεται
- Παρατηρείται σχεδόν αποκλειστικά σε ασθενείς με μικτή κρυοσφαιριναιμία τύπου ΙΙ
- Είναι συνήθως μεμβρανοϋπερπλαστικού τύπου Ι, με διηθήσεις από μονοκύτταρα. Μεσαγγειοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα παρουσιάζουν συχνότερα οι προθεραπευθέντες ασθενείς.
- Οδηγεί σε χρόνια νεφρική ανεπάρκεια στο 50% των ασθενών και, λιγότερο, συχνά, σε νεφρωσικό σύνδρομο
1.4.3 ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ
- Τρανσαμινασαιμία (25-40%)
- Υποσυμπληρωματιναιμία: Παρατηρείται στο 90% των ασθενών με CV. Επιτρέπει την διάκριση της CV από τις (νορμο – ή υπερ-συμπληρωματιναιμικές) ANCA-συνδεόμενες αγγειΐτιδες.
- Χαρακτηρίζεται από ελάττωση ή εξαφάνιση των επιπέδων του C4 και αυξομείωση των επιπέδων του C3 ανάλογα με την πορεία της νόσου.
- Θετικός RF (συχνά σε υψηλούς τίτλους), στο 70-80% των ασθενών.
Ορολογικά ευρήματα :
- Αντι-HCV (90%)
- HCV-RNA (85%)
- Αντι-HBV (40%)
- Αντι-Sm (20-25%)
- ΑΝΑ (20%)
- Αντιθυρεοειδικά αντισώματα (10%)
- Αντι-ΕΝΑ (8%)
- Αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα (5-20%)
- Αντι-LKM-1 (5%)
- HBsaG (4%)
- ANCA (<5%)
- ΑΜΑ (0-10%)
1.4.4 ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Η διάγνωση της CV πρέπει να γίνεται μόνο σε ασθενείς με κλινικά σημεία αγγειΐτιδας και κρυοσφαιριναιμίας και ιστολογική ύπαρξη ανοσοσυμπλεγματικής αγγειΐτιδας με την ανοσοϊστοχημεία/ηλεκτρονικό μικροσκόπιο.
1.4.5 ΘΕΡΑΠΕΙΑ
Ηπια νόσος (ήπια πορφύρα, αρθραλγίες) : Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Σοβαρή σπλαγχνική προσβολή (π.χ. σπειραματονεφρίτιδα) :
- Κορτικοειδή + κυτταροστατικά (π.χ. κυκλοφωσφαμίδη). Βελτιώνουν την έκβαση της σπειραματονεφρίτιδας, την πορφύρα, τις αρθραλγίες και άλλες αγγειιτιδικές εκδηλώσεις (D’ AmicoGandFornasieriA, 1995; Agnello V and Romain PL, 1996)
- Πλασμαφαίρεση
- IFN-α, σε ασθενείς με HCV-συνδεόμενη CV (D’ AmicoGandFornasieriA, 1995; AgnelloVandRomainPL, 1996)
Κρυοσφαιριναιμική αγγειΐτιδα συνδεόμενη με λοιμώδη ενδοκαρδίτιδα : Αντιβίωση.
Κρυοσφαιριναιμική αγγειΐτιδα συνδεόμενη με νοσήματα του συνδετικού ιστού :
- Θεραπεία υποκείμενου νοσήματος
- Πλασμαφαίρεση, σε σοβαρές περιπτώσεις
- Ιδιοπαθής κρυοσφαιριναιμική αγγειΐτιδα:
- Μεθοτρεξάτη ή αζαθειοπρίνη, για την πρόκληση ύφεσης σε ήπιες περιπτώσεις ή μετά την ύφεση που έχει επιτευχθεί με την κυκλοφωσφαμίδη
- IFN-α
Οξείες εξάρσεις ή ταχεία επιδείνωση της προσβολής των οργάνων σε ασθενείς με HCV-συνδεόμενη CV ή ιδιοπαθή CV :
1. Κυκλοφωσφαμίδη per os (σχήμα Fauci) ή σε ΕΦ ώσεις + κορτικοειδή. Τα κορτικοειδή μόνα τους συνήθως δεν έχουν αποτέλεσμα.
2. Πλασμαφαίρεση ή κρυοδιήθηση, σε ασθενείς με ραγδαία επιδείνωση, ώστε να α- πομακρυνθούν οι κρυοσφαιρίνες, ιδιαίτερα όταν προεξάρχουν νευρολογικές διαταραχές ή/και ταχέως επιδεινούμενη σπειραματονεφρίτιδα
3. Ιντερφερόνη-α :
- Αντενδείκνυται στις οξείες εξάρσεις της νόσου σε ασθενείς με HCV, δεδομένου ότι η ανοσοκατασταλτική θεραπεία μπορεί να ευνοήσει την παραμονή και την αναπαραγωγή του ιού σε ασθενείς με HCV-συνδεόμενη CV
- Μπορεί να χορηγηθεί μετά την κλινική ύφεση ή στη χρόνια φάση της HCV-συνδεόμενης CV. Πάντως, ακόμα και στις περιπτώσεις αυτές, μπορεί να χρειασθεί να συνδυασθεί με κορτικοειδή, αν και τα κορτικοειδή μπορεί να παρεμποδίσουν την εξαφάνιση του ιού (D’ AmicoG, 1998).
- Βελτιώνει τις εκδηλώσεις της αγγειΐτιδας, προκαλεί ύφεση της πορφύρας, καταστέλλει την κρυοσφαιριναιμία, φυσιολογικοποιεί τα επίπεδα του συμπληρώματος και εξαφανίζει το HCV RNA, στο 30-60% των ασθενών με CV (Ferri C et al, 1993; Misiani R et al, 1994; Mazzaro C et al, 1995)
- Μετά την διακοπή της, έως 90% των ασθενών υποτροπιάζουν. Μακροχρόνια ανταπόκριση έχουν οι ασθενείς με σταθερή εξαφάνιση του HCV RNA (Misiani R et al, 1994; Mazzaro C et al, 1995).
- Ο HCV γενότυπος 1b φαίνεται ότι συνδέεται με χειρότερη ανταπόκριση στην IFN-α και χειρότερη έκβαση της HCV-συνδεόμενης CV, όπως στη χρόνια ηπατίτιδα C χωρίς CV.
- Μεγαλύτερες δόσεις (έως 6Χ106 μονάδες 3 φορές/εβδομάδα) και μεγαλύτερη διάρκεια (≥ 1 χρόνο) θεραπείας με IFN-α έχουν καλύτερο αποτέλεσμα στη χρόνια C, όπως και την HCV-συνδεόμενη CV (Misiani R and Bellavista P, 1996; Casato M et al, 1997).
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟ ΣΧΗΜΑ ΤΗΣ HCV-ΣΥΝΔΕΟΜΕΝΗΣ CV ΑΝΑΛΟΓΑ ΜΕ ΤΗΝ ΕΚΤΑΣΗ ΚΑΙ ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ
1. ΑΡΧΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ (ΔΙΑΡΚΕΙΑ 6 ΜΗΝΕΣ)
- Ηπια νόσος : IFN-α 3 Χ 106 μονάδες 3 φορές/εβδ. + χαμηλές δόσεις κορτικοειδών (<7.5 mg/24ωρο)
- Σοβαρή νόσος : ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης (0.5-1.0 gr/m3 κάθε 3 εβδομάδες) + 0.5-1.0 mg/kg (μεθυλ) πρεδνιζολόνης ΕΦ και στη συνέχεια κορτικοειδή peros
- Απειλητική για την ζωή νόσος : Κυκλοφωσφαμίδη peros (σχήμα Fauci) (2 mg/kg/24ωρο) + ώσεις κορτικοειδών (ΕΦ μεθυλπρεδνιζολόνη 500-1.000 mgΧ 3 ημέρες, μετά μείωση + πλασμασφαίρεση (3 λίτρα πλάσματος 3 φορές/εβδομάδα Χ 2-3 εβδ.)
2. ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΥΝΤΗΡΗΣΗΣ (ΔΙΑΡΚΕΙΑ 6-12 ΜΗΝΕΣ)
- Ηπια νόσος : IFN-α 3Χ106 μονάδες 3 φορές/εβδ. (+ ριβαβιρίνη)
- Σοβαρή νόσος : IFN-α 3Χ106 μονάδες 3 φορές/εβδ. (+ριβαβιρίνη)
- Απειλητική για την ζωή νόσος : IFN-α 3Χ106 μονάδες 3 φορές/εβδ. (+ ριβαβιρίνη)
Πηγή e-rheumatology.gr