Νικόλαος Α. Σταυρόπουλος1, Όλγα Σαββίδου2, Π.Ι.Παπαγγελόπουλος3
1.Ειδικευόμενος Ιατρός, Α΄ Ορθοπαιδική Κλινική, ΠΓΝ «ΑΤΤΙΚΟΝ»
2. Επιμελήτρια Α΄ ΕΣΥ, Α΄ Ορθοπαιδική Κλινική, ΠΓΝ «ΑΤΤΙΚΟΝ»
3. Καθηγητής Ορθοπαιδικής, Διευθυντής Α΄ Ορθοπαιδικής Κλινικής ΠΓΝ «ΑΤΤΙΚΟΝ», Ιατρική Σχολή Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών.
Η οστεονέκρωση της μηριαίας κεφαλής ως αποτέλεσμα διακοπής της αιματικής ροής προς την μηριαία κεφαλή οδηγεί στην κατάρρευση της αρθρικής επιφάνειας και την προοδευτική εμφάνιση οστεοαρθρίτιδας. Συνηθέστερες αιτίες είναι το υποκεφαλικό κάταγμα και η χρόνια λήψη στεροειδών ενώ ακολουθούν η υπέρμετρη κατανάλωση αλκοόλ, η σηπτική αρθρίτιδα, η νόσος Legg-Calve-Perthes, η νόσος Gauther και ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ΣΕΛ). Έρευνα στηριζόμενη σε μοντέλα βασικών επιστημών, προσπαθεί να διερευνήσει την ακριβή αιτιολογία του παθοφυσιολογικού μηχανισμού της οστεονέκρωσης. Η ακριβής αιτιολογία του παθοφυσιολογικού μηχανισμού της οστεονέκρωσης δεν έχει βρεθεί. Αν και σύγχρονες επεμβάσεις διατήρησης της άρθρωσης έχουν επιδείξει σημαντική πρόοδο αναφορικά με τα λειτουργικά αποτελέσματα, η ολική αρθροπλαστική του ισχίου παραμένει η επέμβαση εκλογής με πολύ καλά αποτελέσματα.
Εισαγωγή
Η οστεονέκρωση της μηριαίας κεφαλής γνωστή επίσης και ως άσηπτη νέκρωση, είναι μια παθολογική κατάσταση συνεπεία μειωμένης αγγειακής παροχής της μηριαίας κεφαλής, με αποτέλεσμα το θάνατο των οστεοκυττάρων και την κατάρρευση της αρθρικής επιφάνειας. Η ίσχαιμος βλάβη αυξάνει την ανθεκτική σε τρυγικό οξύ όξινη φωσφατάση (TRAP) με αποτέλεσμα την αυξημένη δράση των οστεοκλαστών στην περιοχή του υποχόνδριου οστού [1]. Το σύστημα των οστικών δοκίδων τελικά αποτυγχάνει εξαιτίας του βάρους κατά τη φόρτιση[2-4]. Η οστεονέκρωση έχει πτωχή πρόγνωση αλλά η έρευνα τόσο σε επίπεδο βασικών επιστημών όσο και κλινικών μελετών συνεχίζεται στοχεύοντας στην ανεύρεση αποτελεσματικότερης θεραπείας.
Επιδημιολογία
Περίπου το 5% -18% των αρθροπλαστικών ισχίου, αφορούν ασθενείς με διάγνωση οστεονέκρωσης [4-6]. Οι ασθενείς είναι κατά κανόνα νέοι ενήλικες, ηλικίας 35 έως 45 ετών και οι παράγοντες κινδύνου (στο 75% -90% των περιπτώσεων) περιλαμβάνουν κυρίως τα κατάγματα του μηριαίου αυχένα, τη μακρόχρονη χρήση στεροειδών, τον αλκοολισμό και το κάπνισμα. Άλλες πιθανές αιτίες είναι η επιφυσιολίσθηση της μηριαίας κεφαλής στην παιδική ηλικία, οι καταδύσεις ή παραμονή σε άλλες υπερβαρικές συνθήκες, ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος και άλλες διαταραχές του συνδετικού ιστού όπως αυτοάνοσα νοσήματα που προκαλούν αγγειίτιδα, αιματολογικές νόσοι όπως δρεπανοκυτταρική αναιμία, διαταραχές πήξης, όπως η θρομβοφιλία ή η διάχυτη ενδοαγγειακή πήξη, ο ιός της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV), η υπερλιπιδαιμία, το σύνδρομο λιπώδους εμβολής, η χημειοθεραπεία και / ή η ακτινοβολία, η μεταμόσχευση οργάνων, η χρόνια ηπατική νόσος, η νόσος Gaucher, η ουρική αρθρίτιδα, και τα μεταβολικά νοσήματα των οστών[3,4,6-10]. Οι άντρες προσβάλλονται έως και τρεις φορές περισσότερο από τις γυναίκες ενώ και για τα δύο φύλα οι περιπτώσεις αμφοτερόπλευρης οστεονέκρωσης της μηριαίας κεφαλής αγγίζουν το 75% [3,5].
Παθοφυσιολογία
Η παροχή του αίματος προς τη μηριαία κεφαλή προέρχεται κυρίως από την έξω και έσω περισπώμενη αρτηρία οι οποίες σχηματίζουν ένα έξω-θυλακικό και ένα ένδο-θυλακικό αναστομωτικό δίκτυο με συμμετοχή επίσης των κλάδων της άνω και κάτω γλουτιαίας καθώς και της αρτηρίας του στρογγύλου συνδέσμου[11]. Η διακοπή της αιματικής ροής μπορεί να οφείλεται σε πολλούς παράγοντες είτε εξωαγγειακούς ή ενδοαγγειακούς. Οι παράγοντες εξωαγγειακής αιτιολογίας συνήθως αποδίδονται σε τραυματικά αίτια. Κατάγματα του εγγύς μηριαίου που μετατοπίζουν τον αυχένα επηρεάζουν το αναστομωτικό δίκτυο, ενώ τα εξαρθρήματα του ισχίου μπορεί να διαταράξουν την αγγείωση από τον στρογγύλο σύνδεσμο και να προκαλέσουν ενδοκαψικό αιμάτωμα διαταράσσοντας την ακεραιότητα του εξωκαψικού αναστομωτικού δακτυλίου ο οποίος με την σειρά του αποτελεί σημαντικό παράγοντα για την επιβίωση της μηριαίας κεφαλής. Ενδοαγγειακά έμβολα όπως πήγματα, λιπίδια, ανοσοσύμπλοκα, ή δρεπανοκύτταρα μπορούν επίσης να αποφράξουν τα τελικά αρτηρίδια του υποχόνδριου οστού της μηριαίας κεφαλής [2-4,12].Ανεξάρτητα αιτιολογίας διάφορες μελέτες προτείνουν μια κοινή παθοφυσιολογική οδό που περιλαμβάνει την απόπτωση των οστεοβλαστών και των οστεοκυττάρων [13-15]. Μετά από κάταγμα, τα οστεοκύτταρα στερούνται οξυγόνου και θρεπτικών συστατικών με αποτέλεσμα τα κύτταρα του μυελού να αποπίπτουν, εκτός αν μπορέσουν να δεχθούν παροχή από παράπλευρη κυκλοφορία. Καθώς η παράπλευρη κυκλοφορία αίματος που παρέχεται στις επιφύσεις είναι περιορισμένη, είναι πιθανόν τα τριχοειδικά αρτηρίδια να μη μπορέσουν να αρδεύσουν επαρκώς τους ιστούς [16]. Εκτός από την αγγειακή βλάβη και τον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο, η περιορισμένη ανακατασκευή των οστών είναι μια βασική συνιστώσα της οστεονέκρωσης[17]. Η λιπογένεση έχει αποδειχθεί ένας σημαντικός παράγοντας της οστεονέκρωσης που σχετίζεται με τη χρήση στεροειδών και αλκοόλ. Κάθε αύξηση του όγκου των λιποκυττάρων οδηγεί σε σύνθλιψη των τριχοειδών με πιθανό αποτέλεσμα την φλεβική συμφόρηση. Η φλεβική συμφόρηση αυξάνει την ενδοοστική πίεση, εμποδίζοντας την επαρκή ροή του αίματος, η οποία τελικά οδηγεί σε εμφάνιση οστικών εμφράκτων [18-19]. Σε ορισμένες περιπτώσεις, οι γενετικοί παράγοντες, όπως μεταλλάξεις στο γονίδιο COL2A1, έχουν συσχετισθεί με την παθογένεση της οστεονέκρωσης[20]. Η προκαλούμενη ισχαιμία στο πάσχων ισχίο επηρεάζει σημαντικά την καθημερινή δραστηριότητα του ατόμου. Αν σκεφτούμε ότι το βάρος κατά τη διάρκεια της βάδισης, παράγει φορτία 2 έως 3 φορές μεγαλύτερα από το βάρος του σώματος στην περιοχή του ισχίου ενώ τα παραγόμενα φορτία είναι 5 έως 6 φορές μεγαλύτερα κατά το τρέξιμο ή το άλμα [21]. Η περιοχή νέκρωσης του οστού περιβάλλεται από αντιδραστικά, σκληρυντικά χείλη ενώ το εξασθενημένο σπογγώδες οστό τελικά «αποτυγχάνει» ύστερα από τα επαναλαμβανόμενα φορτία που υφίσταται και οδηγείται σε κάταγμα του υποχονδρίου σπογγώδους οστού (το “σημάδι ημισελήνου» στις ακτινογραφίες). Η υποχόνδρια «κατάρρευση» οδηγεί τελικά σε εκφυλισμό των αρθρώσεων [2,22].
Διάγνωση και ταξινόμηση
Τα πρώτα στάδια της νόσου μπορεί συχνά να είναι ασυμπτωματικά, και μερικοί ασθενείς εμφανίζονται μετά την «κατάρρευση» της αρθρικής επιφάνειας. Η ύπαρξη πόνου που εντοπίζεται στο εσωτερικό των μηρών ή στη βουβωνική χώρα καθώς και ο περιορισμός της κίνησης του ισχίου σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 50 ετών θα πρέπει να αυξήσει την υποψία για οστεονέκρωση. Μερικοί ασθενείς παραπονούνται ακόμα και για άλγος και των δύο ισχίων . Τα συμπτώματα συνήθως εντείνονται όταν ο ασθενής σηκώνει βάρος και ανακουφίζονται με την ανάπαυση. Ο πόνος μπορεί επίσης να εντοπίζεται στην γλουτιαία χώρα, στα γόνατα, στην πρόσθια ή/και έσω μηριαία χώρα. Το εύρος των κινήσεων περιορίζεται, ιδιαίτερα η απαγωγή του ισχίου, και έξω στροφή προκαλούν πόνο. Η πρόγνωση για το ισχίο μπορεί να βελτιωθεί σημαντικά με την έγκαιρη διάγνωση, πριν από την «κατάρρευση» της αρθρικής επιφάνειας [4,22]. Τα εργαστηριακά αποτελέσματα, όπως ο χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (aPTT) και της προθρομβίνης (ΡΤ) είναι γενικά εντός φυσιολογικών ορίων αν και πιο εκτεταμένος έλεγχος της αιτιολογίας μπορεί να αποκαλύψει διαταραχή της πήξης ή και φλεγμονώδη νόσο των αρθρώσεων ιδιαίτερα σε αυτοάνοσα νοσήματα [23]. Οι απλές ακτινογραφίες θα πρέπει να περιλαμβάνουν την προσθιοπίσθια και τη βατραχοειδή λήψη και των δύο ισχίων καθώς η παθολογία συχνά εμφανίζεται και στο άλλο ισχίο.[Εικόνα 1]
Οι ακτινογραφίες μπορούν να δείξουν φυσιολογικά ευρήματα (Ficat στάδιο I) ή υποχόνδριο σχηματισμό κύστης και σκλήρυνσης (Ficat στάδιο II) ενώ σε πιο προχωρημένο στάδιο της νόσου ανευρίσκεται η επιπέδωση της μηριαίας κεφαλής και η «κατάρρευση» του υποχονδρίου οστού όπως φαίνεται με το “σημάδι του μισοφέγγαρου” (Ficat στάδιο III). Ο περιορισμός του εύρους του μεσάρθριου διαστήματος με συνοδό παρουσία οστεοφύτων είναι τα ευρήματα προχωρημένης οστεονέκρωσης (Ficat στάδιο IV) [24]. Οι ακτινογραφίες είναι ιδιαίτερα σαφείς για την οστεονέκρωση σε προηγμένο στάδιο (Ficat II ή III) αλλά δεν είναι αρκετά ευαίσθητες στα αρχικά στάδια (Ficat I)[3]. Η εμφάνιση της τεχνολογίας της απεικόνισης με μαγνητικό συντονισμό (MRI) και η ευρεία χρήση της, οδήγησε στο σύστημα ταξινόμησης της οστεονέκρωσης του Πανεπιστημίου της Πενσυλβάνια (Steinberg CLASIFICATION)[22,25] που διαφοροποιεί την κατάρρευση του υποχόνδριου από την κατάρρευση του αρθρικού χόνδρου (επιπέδωση) της μηριαίας κεφαλής. Τα στάδια I έως IV ταξινομούνται σύμφωνα με το ποσοστό συμμετοχής της μηριαίας κεφαλής: Α <15%, Β 15% -30%, C>30%. Μικρού μεγέθους βλάβη και σε κατά το δυνατό περισσότερο επί τα εντός θέση θεωρούνται προγνωστικώς ευνοϊκότερα σημεία [25]. Ένα άλλο σύστημα ταξινόμησης που χρησιμοποιεί τη μαγνητική τομογραφία και άλλες απεικονιστικές διαδικασίες είναι το ARCO σύστημα σταδιοποίησης, το οποίο εισήχθη το 1992 [26].
Η μαγνητική τομογραφία έχει γίνει η πλέον χρησιμοποιούμενη μέθοδος απεικόνισης, καθώς είναι ιδιαίτερα ευαίσθητη και ειδική για την οστεονέκρωση της μηριαίας κεφαλής [3]. Οι Τ1 ακολουθίες δείχνουν συνήθως μια ζώνη βλάβης με χαμηλής έντασης σήμα στην πρόσθια και άνω περιοχή της μηριαίας κεφαλής, ενώ ένα «διπλής γραμμής σήμα” μπορεί να φανεί στις Τ2 ακολουθίες στις οποίες απεικονίζεται ένα υψηλής έντασης σήμα αυτόματης επιδιόρθωσης δίπλα σε νεκρωτικό υποχόνδριο οστό[3]. Το σπινθηρογράφημα οστών με ραδιονουκλείδια και η αξονική τομογραφία είναι λιγότερο ευαίσθητα και επιλεκτικά σε σχέση με την MRI για την ανίχνευση της οστεονέκρωσης. Η αγγειογραφία και η βιοψία είναι επεμβατικές μέθοδοι για να επιβεβαιωθεί η οστεονέκρωση και ως εκ τούτου χρησιμοποιούνται μόνο για σκοπούς έρευνας[25,27].
Θεραπευτικές επιλογές
Οι μη επεμβατικές θεραπευτικές επιλογές για την οστεονέκρωση περιλαμβάνουν μεθόδους ώστε να αποφορτιστεί το πάσχων ισχίο, με τη χρήση βακτηρίας ή περιπατητήρα , με τροποποίηση της δραστηριότητας και με τη φυσιοθεραπεία. Ωστόσο, αυτές οι μέθοδοι δε συμβάλλουν στη θεραπεία της οστεονέκρωσης τελικού σταδίου και παρουσιάζουν περιορισμένη επιτυχία στην προσπάθεια αναστολής της εξέλιξης της νόσου, ακόμη και σε πρώιμο στάδιο αυτής (Steinberg στάδιο I και II) [9,28]. Οι ασθενείς μπορούν να ενθαρρύνονται να απέχουν ή να μειώσουν την κατανάλωση οινοπνεύματος και το κάπνισμα [29]. Άλλες συντηρητικές επιλογές περιλαμβάνουν την αντιλιπιδαιμική αγωγή, τα διφωσφονικά ακόμα και το υπερβαρικό οξυγόνο, αλλά και αυτές οι θεραπείες έχουν ελάχιστη χρησιμότητα μετά την «κατάρρευση» του υποχόνδριου σπογγώδους οστού της μηριαίας κεφαλής [30]. Η αποσυμπίεση (CORE DECOMPRESSION) είναι μια χειρουργική επέμβαση η οποία χρησιμοποιείται σε αρχικά στάδια της νόσου, πριν την κατάρρευση του υποχονδρίου (πριν από Ficat ΙΙΙ και ARCO στάδιο II, Steinberg στάδιο III). Η αποσυμπίεση μέσω της μείωσης της ενδοοστικής πίεσης, η αύξηση της οποίας παρατηρείται σε όλα τα στάδια της οστεονέκρωσης, έχει σαν κλινικό αποτέλεσμα τη μείωση του άλγους. Επίσης θεωρητικά δημιουργεί ένα ενδοοστικό «τραύμα» το οποίο προάγει την νέοαγγειογένεση και την επούλωση της προσβεβλημένης περιοχής. Η θεραπευτική αυτή επιλογή δεν έχει ένδειξη σε προχωρημένες βλάβες[27]. Μελέτες έχουν δείξει ότι η αποσυμπίεση στάδιο Ι κατά Steinberg ήταν επιτυχής ως οριστική επιλογή σε ποσοστό μεγαλύτερο από 80% των ασθενών, ενώ για τα στάδια II και III κατά Steinberg δεν ήταν επιτυχής σε ποσοστό 37% και 71% των ασθενών αντίστοιχα [28.30]. Η αποσυμπίεση του μυελού με ράβδους πορώδους τανταλίου, έχει επίσης ερευνηθεί ως θεραπεία για τα πρόωρα στάδια της οστεονέκρωσης, με θετικά αποτελέσματα. Ωστόσο, η απελευθέρωση σωματιδίων μετάλλου υψηλής συγκέντρωσης καθώς και η πρόοδος προς τη κατάρρευση της μηριαίας κεφαλής, είναι συχνές επιπλοκές [87] . Άλλες κλινικές έρευνες που αφορούν τη χρήση δοκιδωτών μεταλλικών ράβδων [88] και των πλεγματικών κλωβών έχουν επίσης δημοσιευθεί [86].
Επικουρική δράση έχουν η χρήση BMP’s, η ηλεκτρομαγνητική διέγερση και η χρήση απομεταλλωμένης θεμέλιας ουσίας [27.31]. Άλλη θεραπευτική επιλογή είναι η λήψη και η in vitro καλλιέργεια αυτόλογων μεσεγχυματικών βλαστικών κυττάρων (MSCs) και η επανεμφύτευσή τους σε περιοχές μετά την αποσυμπίεση [33,34]. Οι μελέτες όσον αφορά τη χρήση BMP’s και αυτόλογου MSCs είναι ακόμη σε εξέλιξη [35].
Η χρήση αυτόλογου μοσχεύματος αγγειούμενης περόνης έχει επίσης μελετηθεί εκτενώς. Αυτά τα μοσχεύματα φαίνεται να αποτρέπουν την εξέλιξη των προ-κατάρρευσης σταδίων (Steinberg στάδιο I και II) και μπορούν επίσης να καθυστερήσουν την εμφάνιση του τελικού σταδίου της οστεονέκρωσης, αφού έχει ήδη συμβεί η κατάρρευση (Steinberg στάδιο III έως V). Το φλοιώδες μόσχευμα δεν προσφέρει μόνο δομική σταθερότητα, αλλά και βιολογική ενσωμάτωση, καθώς το αγγειούμενο οστό προωθεί το σχηματισμό πόρου και συμβάλει στην οστική ανακατασκευή της μηριαίας κεφαλής[36-39]. Η χρήση της θεραπευτικής αυτής επιλογής εξακολουθεί να παραμένει τεχνικά απαιτητική [40]. Νεώτερες εξελίξεις στον τομέα της μικροχειρουργικής έχουν βελτιώσει τα αποτελέσματα της χρήσης αγγειούμενης περόνης στο οστεονεκρωτικό ισχίο[85].Τα μη αγγειούμενα μοσχεύματα περόνης έχουν επίσης μελετηθεί ως μια εναλλακτική λύση, αλλά με πτωχότερα κλινικά αποτελέσματα[41].
Αρκετές οστεοτομίες έχουν μελετηθεί για τα στάδια ΙΙ έως ΙV κατά Steinberg με στόχο τη μεταφορά του βάρους μακριά από το νεκρωμένο υποχόνδριο οστό προς άλλες περιοχές της αρθρικής επιφάνειας. Αυτές περιλαμβάνουν την κάμψη, έκταση, ραιβότητα, βλαισότητα, στροφή, ή και συνδυασμένες οστεοτομίες ενώ ακόμα και υποτροχαντήριες και περιτροχαντήριες οστεοτομίες έχουν επίσης περιγραφεί [42-45].
Οι επεμβάσεις αυτές έχουν ικανοποιητικά αποτελέσματα, αλλά καθιστούν τη μετατροπή σε ολική αρθροπλαστική ισχίου πιο δύσκολη τεχνικά.
Η εμφάνιση της αρθροσκόπησης του ισχίου έχει βελτιώσει την ικανότητα των χειρουργών να απεικονίσουν και να καθορίσουν το βαθμό της οστεονέκρωσης [46]. Στα πρώτα στάδια της νόσου η μικρής διαμέτρου αποσυμπίεση έχει περιγραφεί και αρθροσκοπικά[47].Η προχωρημένη οστεονέκρωση με οστεοαρθριτικές αλλοιώσεις αντιμετωπίζεται με τη χρήση προθέσεων όπως , της ημιαρθροπλαστικής, και της ολικής αρθροπλαστικής ισχίου (ΟΑΙ). Η ΟΑΙ έχει άριστα κλινικά αποτελέσματα όσον αφορά την ανακούφιση από τον πόνο και τη λειτουργική βελτίωση, αλλά αυτές οι επανορθωτικές αρθροπλαστικές σε νεαρούς ασθενείς μπορεί συχνά να σχετίζονται με χαλάρωση της αρθροπλαστικής και άλλες επιπλοκές[48-51].
Η αρθροπλαστική επιφανείας μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε νεότερους ασθενείς με οστεονέκρωση που να αφορά λιγότερο από το ένα τρίτο της μηριαίας κεφαλής. Τεχνικά θέματα που αφορούν τις προθέσεις αυτές, έχουν συσχετισθεί στο παρελθόν με κάταγμα μηριαίου αυχένα, με υψηλό ποσοστό αποτυχίας, και με μετατροπή σε ΟΑΙ [48,52]. Νεότερα σχέδια και προθέσεις χωρίς τσιμέντο έχουν δώσει πιο ευνοϊκά αποτελέσματα, αλλά άλλες επιπλοκές, όπως η φθορά ιδιαίτερα σε μέταλλο-σε-μέταλλο προθέσεις μπορούν ακόμα να συμβούν[53]. Οι εξελίξεις στην αρθροπλαστική επιφανείας ισχίου έχουν κάνει αυτή την επέμβαση μια βιώσιμη επιλογή για νεότερους ασθενείς ηλικίας κάτω των 25 ετών και μπορεί να βοηθήσει ώστε να μειωθεί η ανάγκη για ΤΗΑ, αλλά εξακολουθούν να υπάρχουν κίνδυνοι για φθορά, θραύση και χαλάρωση της πρό θεσης[83].Η ημιαρθροπλαστική με κεφαλή μονής ή διπλής κίνησης έχει επίσης χρησιμοποιηθεί, χωρίς ικανοποιητικά αποτελέσματα διότι δεν αντιμετωπίζουν την παθολογία στην επιφάνεια της κοτύλης και συνδέονται επίσης με φθορά, χαλάρωση, πόνο στη βουβωνική χώρα, και μετατροπή σε ΟΑΙ [48], επομένως η ημιαρθροπλαστική δεν ενδείκνυται.
Τέλος, σε στάδια προχωρημένης οστεονέκρωσης και σε αποτυχία των άλλων επεμβατικών τεχνικών η ολική αρθροπλαστική παραμένει η εγχείρηση επιλογής [Εικόνα 2]
. Η ΟΑΙ είναι η πιο συχνά εκτελούμενη επέμβαση για Ficat και ARCO στάδιο ΙΙΙ και ΙV (Steinberg στάδιο IV έως VI) οστεονέκρωσης και είναι άκρως επιτυχημένη για την βελτίωση των συμπτωμάτων [49,50]. Ωστόσο τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα της ΟΑΙ είναι πτωχότερα στους ασθενείς με οστεονέκρωση σε σχέση με τους υπόλοιπους ασθενείς καθώς οι ασθενείς με οστεονέκρωση είναι γενικά νεότεροι και έχουν υψηλότερες λειτουργικές απαιτήσεις[54]. Εξάλλου κατάχρηση αλκοόλ και οι φλεγμονώδεις διαταραχές που συνδέονται με τη χρήση στεροειδών μπορούν επίσης να συμβάλλουν στα μειωμένα αποτελέσματα. Έχει αποδειχθεί ότι η ΟΑΙ με τη χρήση τσιμέντου έχει υψηλότερα ποσοστά επιπλοκών σε σχέση με την ολικήχωρίς τσιμέντο [55]. Οι επιπλοκές της ΟΑΙ περιλαμβάνουν την περιπροθετική μόλυνση (ιδιαίτερα σε ασθενείς με ΣΕΛ, δρεπανοκυτταρική αναιμία, και σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς), υψηλό κίνδυνο εξαρθρήματος (κυρίως σε άτομα που κάνουν κατάχρηση αλκοόλ), προβλήματα στην μετεγχειρητική αποκατάσταση του τραύματος καθώς και χαλάρωση της πρόθεσης. Ωστόσο, παρά όλους αυτούς τους παράγοντες κινδύνου και τις πιθανές επιπλοκές, οι σύγχρονες εξελίξεις στην αρθροπλαστική ισχίου κατά την τελευταία δεκαετία έχουν βελτιώσει τα αποτελέσματα της χρήσης της στην οστεονέκρωση, όπως φαίνεται σε μία πρόσφατη μετα-ανάλυση από τον Myers et al[51].
Συμπερασματικά, υπάρχουν σήμερα αρκετές διαθέσιμες επιλογές για τη θεραπεία οστεονέκρωσης , όταν ανευρίσκεται σε στάδιο προ της κατάρρευσης. Ωστόσο, για την πλειοψηφία των ασθενών σε προχωρημένα στάδια με αρθρική «κατάρρευση» απαιτείται ολική αρθροπλαστική ισχίου. Το μέλλον της θεραπείας της οστεονέκρωσης εξαρτάται από την εύρεση εναλλακτικών θεραπευτικών επιλογών ώστε να καθυστερηθεί η ανάγκη για αρθροπλαστική ισχίου. Η βασική επιστήμη και η κλινική έρευνα σε αυτόν τον τομέα κατά την τελευταία δεκαετία, έχει επικεντρωθεί στην ανάπτυξη πειραματικών μοντέλων για την κατανόηση των παθοφυσιολογικών μηχανισμών, καθώς και στην εξέταση νέων αυξητικών παραγόντων και θεραπευτικών επιλογών που στηρίζονται στα κύτταρα και οι οποίες να μπορούν να αποτρέψουν ή να αναβάλουν την εξέλιξη της οστεονέκρωσης.
Έρευνες και κλινικές εφαρμογές
Καθώς η έρευνα και η ανάπτυξη νέων θεραπειών για την οστεονέκρωση συνεχώς αναπτύσσεται, ένας από τους περιοριστικούς παράγοντες που αποτρέπει την συστηματική αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας των θεραπειών είναι η έλλειψη ενός πειραματικού μοντέλου που να αντιγράφει τη φυσική ιστορία και εξέλιξη της οστεονέκρωσης στους ανθρώπους. Παρόλα αυτά, αρκετά ζωικά μοντέλα έχουν αναπτυχθεί για να αξιολογηθούν ποικίλες θεραπευτικές στρατηγικές. Η αγγειακή βλάβη είναι ένα κρίσιμο γεγονός στην οστεονέκρωση που προκαλείται από τραύμα, και πολλά μοντέλα έχουν προσπαθήσει να την αναπαραγάγουν προκαλώντας σε αυτά με χειρουργικό τρόπο αγγειακή στέρηση. Ένα μοντέλο αρουραίου με οστεονέκρωση, στο οποίο η μηριαία κεφαλή είναι προσωρινά εξαρθρωμένη αφού έχει ραγεί ο στρογγύλος σύνδεσμος είναι το πιο κοινό μοντέλο ζώου με οστεονέκρωση, που έχει προκληθεί χειρουργικά[56-58]. Ένα μοντέλο ενήλικου κουνελιού με τραυματική οστεονέκρωση, έχει καθιερωθεί μετά από την πλήρη χειρουργική αφαίρεση του θυλάκου της άρθρωσης του ισχίου ακολουθούμενη από αφαίρεση του περιόστεου αλλά και του αγγειακού δικτύου που αρδρεύει τον αυχένα του ισχίου για να διακοπεί η παροχή του αίματος στη μηριαία κεφαλή[59]. Κρυογονικοί και θερμικοί τρόποι έχουν χρησιμοποιηθεί για την πρόκληση της οστεονέκρωσης σε τετράποδα όπως τα σκυλιά[60] και σε δίποδα όπως η στρουθοκάμηλος[61]. Ενδομυϊκή έγχυση μεθυλπρεδνιζολόνης έχει χρησιμοποιηθεί για την εμφάνιση οστεονέκρωσης προκαλούμενης από στεροειδή, σε μοντέλα ποντικιού[62],αρουραίου[63],κουνελιού[64,65] , χοίρου[66], και κοτόπουλου[18] , όπου η το ποσοστό εμφάνισης της προκαλούμενης οστεονέκρωσης, εξαρτάται από την ποσότητα της μεθυλπρεδνιζολόνης που χορηγείται. Αυτά τα ζωικά μοντέλα έχουν χρησιμοποιηθεί για να μελετηθούν οι μοριακοί μηχανισμοί της οστεονέκρωσης και την αξιολόγηση της χρησιμότητας των διαφόρων θεραπειών κατά τη διάρκεια των τελευταίων δεκαετιών.
Μερικές από τις πιο πρόσφατες προσπάθειες για την ανάπτυξη θεραπείας έχουν επικεντρωθεί στην χρήση κυτταρικών θεραπειών για την οστεονέκρωση. Σε μια μελέτη, κύτταρα CD34+, που είναι γνωστά για τον ρόλο τους τόσο στην αγγειογέννεση όσο και στον σχηματισμό του οστού μεταμοσχεύθηκαν ενδοφλεβίως σε ένα μοντέλο αρουραίου. Τα αποτελέσματα ήταν ενθαρρυντικά [67]. Καθώς έχει αναφερθεί ότι ο πολλαπλασιασμός των μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων (MSC) επηρεάζεται κατά τη διάρκεια της οστεονέκρωσης[68], αρκετές μελέτες έχουν προσπαθήσει να αντιμετωπίσουν την οστεονέκρωση με μεταμόσχευση αυτών των κυττάρων είτε συστηματικά ή τοπικά σε διάφορα ζωικά μοντέλα. Ο Li και συν [69] ερεύνησε την αποτελεσματικότητα της παροχής αλλογενών μεσεγχυματικών κυττάρων που προέρχονται από το μυελό των οστών σε κουνέλια με θερμικά επαγόμενη νέκρωση της μηριαίας κεφαλής και έδειξε την μετανάστευση των επισημασμένων με GFP μεσεγχυματικών κυττάρων στη περιοχή του προβλήματος. Ο Yan και συν [70] έδειξε ότι μεταμοσχευμένα μεσεγχυματικά κύτταρα διαφοροποιούνται στους οστεοβλάστες και βοηθούν κατά τη διαδικασία θεραπείας της τραυματικής οστεονέκρωσης σε σκελετικά ώριμα μοντέλα σκυλιών. Μια άλλη πρόσφατη μελέτη αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα των ικριωμάτων BCP που εμβολιάζονται με μεσεγχυματικά κύτταρα προκαλώντας την οστεοενσωμάτωση και το σχηματισμού νέου οστού σε μοντέλο σκύλου[71] . Αυτές οι μελέτες δείχνουν την αποτελεσματικότητα των εξωγενών βλαστικών κυττάρων στη θεραπεία της οστεονέκρωσης. Οι πρώτες δοκιμές εκτός των Ηνωμένων Πολιτειών έχουν επίσης χρησιμοποιήσει μεσεγχυματικά κύτταρα σε ανθρώπους και τα προκαταρκτικά αποτελέσματα έχουν δείξει καλά αποτελέσματα. Για παράδειγμα, η διαδερμική χορήγηση αυτόλογων μεσεγχυματικών κυττάρων που προέρχονται από το λιπώδη ιστό με υαλουρονικό οξύ, πλάσμα εμπλουτισμένο με αιμοπετάλια και χλωριούχο ασβέστιο φαίνεται να συμβάλλουν στη βελτίωση της οστεονέκρωσης και την αναγέννηση του χόνδρου όπως αυτό φαίνεται με τη χρήση μαγνητικής τομογραφίας [72]. Ωστόσο, αυτό είναι μη ελεγχόμενη κλινική δοκιμασία και απαιτείται περαιτέρω μελέτη.
Ένας άλλος κλάδος των ερευνών για την οστεονέκρωση έχει επικεντρωθεί στην αποτελεσματικότητα της χρήσης των διφωσφονικών, των αυξητικών παραγόντων, των υπολιπιδαιμικών σκευασμάτων αλλά και των συνδυασμένων φαρμακευτικών θεραπειών. Υπολιπιδαιμικά φάρμακα όπως οι στατίνες, μειώνουν τη συχνότητα της οστεονέκρωσης που προέρχεται επάγεται από τα στεροειδή[73,74]. Άλλες μελέτες έχουν επίσης δείξει ότι η ταυτόχρονη χρήση αντιπηκτικών σε συνδυασμό με παράγοντες μείωσης των λιπιδίων, μπορεί να μειώσει την συχνότητα της οστεονέκρωσης από στεροειδή σε κουνέλια[75,76]. Τα διφωσφονικά, που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της οστεοπόρωσης έχουν βρεθεί να είναι πολλά υποσχόμενα για την κλινική θεραπεία της οστεονέκρωσης[77]. Ο Lai και συν [78] ανέπτυξε μια τυχαιοποιημένη μελέτη που έδειξε ότι η αλενδρονάτη καθυστερεί ή προλαμβάνει την κατάρρευση της μηριαίας κεφαλής σε ασθενείς με στάδιο ΙΙ και ΙΙΙ ΚΑΤΑ Steinberg και μπορεί να μειώσει τελικά την ανάγκη για αρθροπλαστική αν και η μακροπρόθεσμη παρακολούθηση ήταν αναγκαία. Η επιστημονική ομάδα του Agarwala και συν [79] έδειξε ότι καθημερινή δόση αλενδρονάτης οδήγησε σε βελτίωση της λειτουργικότητας του ισχίου και μειωμένη εξάρτηση για μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα για περίοδο πάνω από 2,5 χρόνια. Επιπλέον, υπήρχε μειωμένο οίδημα της μηριαίας κεφαλής στη μαγνητική τομογραφία, γεγονός που υποδηλώνει βραδύτερη εξέλιξη της οστεονέκρωση. Καθώς τα διφωσφονικά είναι γνωστά για αυτήν τη λειτουργία, ο Vandermeer και οι συνεργάτες του [80] έδειξαν ότι ο συνδυασμός αυτών των φαρμάκων μαζί με την οστική μορφογενετική πρωτεΐνη BMP-2, βελτίωσε την ανακατασκευή των οστικών δοκίδων σε ανώριμους σκελετικά χοίρους που είχαν χειρουργικά επαγόμενη ισχαιμική οστεονέκρωση. Οι επιπτώσεις αυτών των θεραπειών συνδυασμού φαρμάκων, είναι ακόμη προς αξιολόγηση για την εφαρμογή τους στον άνθρωπο.
Στο προσκήνιο κλινικές μελέτες έχουν ελέγξει παλαιότερες τεχνικές και έχουν αξιολογήσει νέες τεχνικές για την αντιμετώπιση της οστεονέκρωσης. Η στροφική οστεοτομία έχει ιστορικά θεωρηθεί ως μια θεραπευτική επιλογή με μεταβλητά αποτελέσματα για την αποφυγή της κατάρρευσης της μηριαίας κεφαλής[43,45,81]. Η διερεύνηση των παραγόντων κινδύνου αποκάλυψε ότι η μεγαλύτερη ηλικία, το υψηλότερο ΒΜΙ και τα προχωρημένα εξελιγμένα στάδια της οστεονέκρωσης ήταν καθοριστικοί παράγοντες της πιθανότητας μετατροπής της οστεοτομιών σε ΟΑΙ[82].
Επίλογος
Η οστεονέκρωση παρατηρείται συχνά σε νέους ενήλικες. Η «κατάρρευση» της μηριαίας κεφαλής και η πρόωρη έναρξη της οστεοαρθρίτιδας μπορεί τελικά να οδηγήσει σε αρθροπλαστική του ισχίου. Η έρευνα για την κατανόηση του παθοφυσιολογικού μηχανισμού της έχει προχωρήσει και προσφέροντας υποσχέσεις για μελλοντικές θεραπείες της νόσου.
Βιβλιογραφία
1. Li W, Sakai T, Nishii T, Nakamura N, Takao M, Yoshikawa H, Sugano N. Distribution of TRAP-positive cells and ex- pression of HIF-1alpha, VEGF, and FGF-2 in the reparativereaction in patients with osteonecrosis of the femoral head. JOrthop Res 2009; 27: 694-700
2. Lavernia CJ, Sierra RJ, Grieco FR. Osteonecrosis of the femoral head. J Am Acad Orthop Surg 1999; 74: 250-261
3. Malizos KN, Karantanas AH, Varitimidis SE, Dailiana ZH, Bargiotas K, Maris T. Osteonecrosis of the femoral head: etiology, imaging and treatment. Eur J Radiol 2007; 63: 16-28
4. Mont MA, Hungerford DS. Non-traumatic avascular necrosis of the femoral head. J Bone Joint Surg Am 1995; 77:459-474
5. Mankin HJ. Nontraumatic necrosis of bone (osteonecrosis). N Engl J Med 1992; 326: 1473-1479
6. Vail TP, Covington DB. The incidence of osteonecrosis. In: Osteonecrosis: Etiology, Diagnosis, Treatment. Rosemont,IL: AmericanAcademy of Orthopedic Surgeons; 1997: 43-49
7. Larson AN, McIntosh AL, Trousdale RT, Lewallen DG.Avascular necrosis most common indication for hip arthroplasty in patients with slipped capital femoral epiphysis. JPediatr Orthop 2010; 30: 767-773
8. Luedtke LM, Flynn JM, Pill SG. A review of avascular necrosis in developmental dysplasia of the hip and contemporary efforts at prevention. Univ Penn Orthop J 2000; 13: 22-28
9. Mont MA, Zywiel MG, Marker DR, McGrath MS, Delanois RE. The natural history of untreated asymptomatic osteonecrosis of the femoral head: a systematic literature review. J Bone Joint Surg Am 2010; 92: 2165-2170
10. Morse CG, Mican JM, Jones EC, Joe GO, Rick ME, Formentini E, Kovacs JA. The incidence and natural history of osteonecrosis in HIV-infected adults. Clin Infect Dis 2007; 44: 739-748
11. Grose AW, Gardner MJ, Sussmann PS, Helfet DL, Lorich DG. The surgical anatomy of the blood supply to the femoral head: description of the anastomosis between the medial femoral circumflex and inferior gluteal arteries at the hip. J Bone Joint Surg Br 2008; 90: 1298-1303
12. Jones JP. Fat embolism, intravascular coagulation, and osteonecrosis. Clin Orthop Relat Res 1993; 292: 294-308
13. Calder JD, Buttery L, Revell PA, Pearse M, Polak JM. Apoptosis-a significant cause of bone cell death in osteonecrosis of the femoral head. J Bone Joint Surg Br 2004; 86: 1209-1213
14. Weinstein RS, Nicholas RW, Manolagas SC. Apoptosis of osteocytes in glucocorticoid-induced osteonecrosis of the hip. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 2907-2912
15. Youm YS, Lee SY, Lee SH. Apoptosis in the osteonecrosis of the femoral head. Clin Orthop Surg 2010; 2: 250-255
16. Bejar J, Peled E, Boss JH. Vasculature deprivation—induced osteonecrosis of the rat femoral head as a model for therapeutic trials. Theor Biol Med Model 2005; 2: 24
17. Assouline-Dayan Y, Chang C, Greenspan A, Shoenfeld Y, Gershwin ME. Pathogenesis and natural history of osteonecrosis. Semin Arthritis Rheum 2002; 32: 94-124
18. Cui Q, Wang GJ, Su CC, Balian G. The Otto Aufranc Award. Lovastatin prevents steroid induced adipogenesis and osteonecrosis. Clin Orthop Relat Res 1997; 344: 8-19
19. Wang GJ, Sweet DE, Reger SI, Thompson RC. Fat-cell changes as a mechanism of avascular necrosis of the femoral head in cortisone-treated rabbits. J Bone Joint Surg Am 1977;59: 729-735
20. Kannu P, O’Rielly DD, Hyland JC, Kokko LA. Avascular necrosis of the femoral head due to a novel C propeptide mutation in COL2A1. Am J Med Genet A 2011; 155A:1759-1762
21. van den Bogert AJ, Read L, Nigg BM. An analysis of hip joint loading during walking, running, and skiing. Med Sci Sports Exerc 1999; 31: 131-142
22. Steinberg ME. Avascular necrosis: diagnosis, staging, and management. J Musculoskel Med 1997; 14: 13-25
23. Jones LC, Mont MA, Le TB, Petri M, Hungerford DS, Wang P, Glueck CJ. Procoagulants and osteonecrosis. J Rheumatol 2003; 30: 783-791
24. Arlet J, Ficat P. [Non-traumatic avascular femur head necrosis. New methods of examination and new concepts]. Chir Narzadow Ruchu Ortop Pol 1977; 42: 269-276
25. Steinberg ME. Diagnostic imaging and the role of stage and lesion size in determining outcome in osteonecrosis of the femoral head. Techniques in Orthopaedics 2001; 16: 6-15
26. ARCO (Association Research Circulation Osseous): committee on terminology and classification. ARCO News 1992; 4:41-46
27. McGrory BJ, YorkSC, Iorio R, Macaulay W, Pelker RR, Parsley BS, Teeny SM. Current practices of AAHKS members in the treatment of adult osteonecrosis of the femoral head. J Bone Joint Surg Am 2007; 89: 1194-1204
28. Mont MA, Carbone JJ, Fairbank AC. Core decompression versus nonoperative management for osteonecrosis of the hip. Clin Orthop Relat Res 1996; 324: 169-178
29. Hirota Y, Hirohata T, Fukuda K, Mori M, Yanagawa H, Ohno Y, Sugioka Y. Association of alcohol intake, cigarette smoking, and occupational status with the risk of idiopathic osteonecrosis of the femoral head. Am J Epidemiol 1993; 137:530-538
30. Castro FP, Barrack RL. Core decompression and conservative treatment for avascular necrosis of the femoral head: a meta-analysis. Am J Orthop (Belle MeadNJ) 2000; 29: 187-194
31.Ciombor DM, Aaron RK. Biologically augmented core decompression for the treatment of osteonecrosis of the femoral head. Techniques in Orthopaedics 2001; 16: 32-38
32. Song WS, Yoo JJ, Kim YM, Kim HJ. Results of multiple drilling compared with those of conventional methods of core decompression. Clin Orthop Relat Res 2007; 454: 139-146
33. Gangji V, Toungouz M, Hauzeur JP. Stem cell therapy for osteonecrosis of the femoral head. Expert Opin Biol Ther2005; 5: 437-442
34. Hernigou P, Beaujean F. Treatment of osteonecrosis with autologous bone marrow grafting. Clin Orthop Relat Res 2002; 405: 14-23
35. Hauzeur JP, Gangji V. Phases 1-3 clinical trials using adult stem cells in osteonecrosis and nonunion fractures. Stem Cells Int 2010; 2010: 410170
36. Brannon JK. Influence of acetabular coverage on hip survival after free vascularized fibular grafting for femoral head osteonecrosis. J Bone Joint Surg Am 2007; 89: 448-49; author reply 448-49;
37. Katz MA, Urbaniak JR. Free vascularized fibular grafting of the femoral head for the treatment of osteonecrosis. Techniques in Orthopaedics. 2001; 16: 44-60
38.Malizos KN, Soucacos PN, Beris AE. Osteonecrosis of the femoral head. Hip salvaging with implantation of a vascularized fibular graft. Clin Orthop Relat Res 1995; 314: 67-75
39. Urbaniak JR, Coogan PG, Gunneson EB, Nunley JA. Treatment of osteonecrosis of the femoral head with free vascularized fibular grafting. A long-term follow-up study of one hundred and three hips. J Bone Joint Surg Am 1995; 77: 681-694
40.Beris AE, Soucacos PN. Optimizing free fibular grafting in femoral head osteonecrosis: the Ioannina aiming device. Clin Orthop Relat Res 2001; 386: 64-70
41.Kim SY, Kim YG, Kim PT, Ihn JC, Cho BC, Koo KH. Vascularized compared with nonvascularized fibular grafts for large osteonecrotic lesions of the femoral head. J Bone Joint Surg Am 2005; 87: 2012-2018
42. Atsumi T, Muraki M, Yoshihara S, Kajihara T. Posterior rotational osteotomy for the treatment of femoral head osteonecrosis. Arch Orthop Trauma Surg 1999; 119: 388-393
43.Langlais F, Fourastier J. Rotation osteotomies for osteonecrosis of the femoral head. Clin Orthop Relat Res 1997; 343: 110-123
44.Sugioka Y. Transtrochanteric anterior rotational osteotomy of the femoral head in the treatment of osteonecrosis affect- ing the hip: a new osteotomy operation. Clin Orthop Relat Res 1978; 130: 191-201
45.Sugioka Y, Hotokebuchi T, Tsutsui H. Transtrochanteric anterior rotational osteotomy for idiopathic and steroidinduced necrosis of the femoral head. Indications and longterm results. Clin Orthop Relat Res 1992; 277: 111-120
46 Sekiya JK, Ruch DS, Hunter DM, Pope TL, Koman LA, Poehling GG, Russell GB. Hip arthroscopy in staging avascular necrosis of the femoral head. J South Orthop Assoc 2000; 9: 254-261
47. Wang ZG, Wang Y, Liu YJ, Li ZL, Cai X, Wei M. [Clinical evaluation of small diameter decompression and arthroscopy in the treatment of early avascular necrosis of femoral head]. Zhonghua YiXue ZaZhi 2007; 87: 2041-2044
48. Ivankovich DA, Rosenberg AG, Malamis A. Reconstructive options for osteonecrosis of the femoral head. Techniques in Orthopaedics 2001; 16: 66-79
49.Lieberman JR, Berry DJ, Mont MA, Aaron RK, Callaghan JJ, Rajadhyaksha AD, Urbaniak JR. Osteonecrosis of the hip: management in the 21st century. Instr Course Lect 2003; 52: 337-355
50. Mont MA, Rajadhyaksha AD, Hungerford DS. Outcomes of limited femoral resurfacing arthroplasty compared with total hip arthroplasty for osteonecrosis of the femoral head. J Arthroplasty 2001; 16: 134-139
51.Myers TG, Mihalko WM, Brown TE, Saleh KJ, Cui Q. Outcomes of total hip arthroplasty for osteonecrosis of the hip: systematic review and meta-analysis. Curr Orthop Practice 2010; 21: 81-88
52.Squire M, Fehring TK, Odum S, Griffin WL, Bohannon Mason J. Failure of femoral surface replacement for femoral head avascular necrosis. J Arthroplasty 2005; 20: 108-114
53. DeSouza RM, Parsons NR, Oni T, Dalton P, Costa M, Krikler S. Metal ion levels following resurfacing arthroplasty of the hip: serial results over a ten-year period. J Bone Joint Surg Br 2010; 92: 1642-1647
54. Xenakis TA, Beris AE, Malizos KK, Koukoubis T, Gelalis J, Soucacos PN. Total hip arthroplasty for avascular necrosis and degenerative osteoarthritis of the hip. Clin Orthop Relat Res 1997; 341: 62-68
55. Ritter MA, Helphinstine J, Keating EM, Faris PM, Meding JB. Total hip arthroplasty in patients with osteonecrosis. The effect of cement techniques. Clin Orthop Relat Res 1997; 338: 94-99
56. Levin D, Norman D, Zinman C, Rubinstein L, Sabo E, Misselevich I, Reis D, Boss JH. Treatment of experimental avascular necrosis of the femoral head with hyperbaric oxygen in rats: histological evaluation of the femoral heads during the early phase of the reparative process. Exp Mol Pathol 1999; 67: 99-108
57. Peled E, Bejar J, Zinman C, Boss JH, Reis DN, Norman D. Prevention of distortion of vascular deprivation-induced osteonecrosis of the rat femoral head by treatment with alendronate. Arch Orthop Trauma Surg 2009; 129: 275-279
58. Vadasz Z, Misselevich I, Norman D, Peled E, Boss JH. Localization of vascular endothelial growth factor during the early reparative phase of the rats’ vessels deprivationinduced osteonecrosis of the femoral heads. Exp Mol Pathol 2004; 77: 145-148
59.Hofstaetter JG, Wang J, Yan J, Glimcher MJ. The effects of alendronate in the treatment of experimental osteonecrosis of the hip in adult rabbits. Osteoarthritis Cartilage 2009; 17: 362-370
60.Conzemius MG, Brown TD, Zhang Y, Robinson RA. A new animal model of femoral head osteonecrosis: one that progresses to human-like mechanical failure. J Orthop Res 2002;20: 303-309
61.Malizos KN, Quarles LD, Seaber AV, Rizk WS, Urbaniak JR.An experimental canine model of osteonecrosis: characterization of the repair process. J Orthop Res 1993; 11: 350-357
62.Yang L, Boyd K, Kaste SC, Kamdem Kamdem L, Rahija RJ, Relling MV. A mouse model for glucocorticoid-induced osteonecrosis: effect of a steroid holiday. J Orthop Res 2009; 27: 169-175
63. Han N, Yan Z, Guo CA, Shen F, Liu J, Shi Y, Zhang Z. Effects of p-glycoprotein on steroid-induced osteonecrosis of the femoral head. Calcif Tissue Int 2010; 87: 246-253
64.Iwakiri K, Oda Y, Kaneshiro Y, Iwaki H, Masada T, Kobayashi A, Asada A, Takaoka K. Effect of simvastatin on steroid-induced osteonecrosis evidenced by the serum lipid level and hepatic cytochrome P4503A in a rabbit model. J Orthop Sci 2008; 13: 463-468
65.Kuribayashi M, Fujioka M, Takahashi KA, Arai Y, Ishida M,Goto T, Kubo T. Vitamin E prevents steroid-induced osteonecrosis in rabbits. Acta Orthop 2010; 81: 154-160
66.Drescher W, Weigert KP, Bünger MH, Ingerslev J, Bünger C, Hansen ES. Femoral head blood flow reduction and hypercoagulability under 24 h megadose steroid treatment in pigs. J Orthop Res 2004; 22: 501-508
67. Terayama H, Ishikawa M, Yasunaga Y, Yamasaki T, Hamaki T, Asahara T, Ochi M. Prevention of osteonecrosis by intravenous administration of human peripheral bloodderived CD34-positive cells in a rat osteonecrosis model. J Tissue Eng Regen Med 2011; 5: 32-40
68. Wang BL, Sun W, Shi ZC, Lou JN, Zhang NF, Shi SH, Guo WS, Cheng LM, Ye LY, Zhang WJ, Li ZR. Decreased proliferation of mesenchymal stem cells in corticosteroid-induced osteonecrosis of femoral head. Orthopedics 2008; 31: 444
69.Li ZH, Liao W, Cui XL, Zhao Q, Liu M, Chen YH, Liu TS, Liu NL, Wang F, Yi Y, Shao NS. Intravenous transplantation of allogeneic bone marrow mesenchymal stem cells and its directional migration to the necrotic femoral head. Int J Med Sci 2011; 8: 74-83
70.Yan Z, Hang D, Guo C, Chen Z. Fate of mesenchymal stem cells transplanted to osteonecrosis of femoral head. J Orthop Res 2009; 27: 442-446
71.Peng J, Wen C, Wang A, Wang Y, Xu W, Zhao B, Zhang L, Lu S, Qin L, Guo Q, Dong L, Tian J. Micro-CT-based bone ceramic scaffolding and its performance after seeding with mesenchymal stem cells for repair of load-bearing bone defect in canine femoral head. J Biomed Mater Res B Appl Biomater 2011; 96: 316-325
72.Pak J. Regeneration of human bones in hip osteonecrosis and human cartilage in knee osteoarthritis with autologous adipose-tissue-derived stem cells: a case series. J Med Case Reports 2011; 5: 296
73.Pengde K, Fuxing P, Bin S, Jing Y, Jingqiu C. Lovastatin inhibits adipogenesis and prevents osteonecrosis in steroidtreated rabbits. Joint Bone Spine 2008; 75: 696-701
74.Pritchett JW. Statin therapy decreases the risk of osteonecrosis in patients receiving steroids. Clin Orthop Relat Res 2001; 386: 173-178
75.Kang P, Gao H, Pei F, Shen B, Yang J, Zhou Z. Effects of an anticoagulant and a lipid-lowering agent on the prevention of steroid-induced osteonecrosis in rabbits. Int J Exp Pathol 2010; 91: 235-243
76.Motomura G, Yamamoto T, Miyanishi K, Jingushi S, Iwamoto Y. Combined effects of an anticoagulant and a lipidlowering agent on the prevention of steroid-induced osteonecrosis in rabbits. Arthritis Rheum 2004; 50: 3387-3391
77.Silverman SL. Bisphosphonate use in conditions other than osteoporosis. Ann N Y Acad Sci 2011; 1218: 33-37
78.Lai KA, Shen WJ, Yang CY, Shao CJ, Hsu JT, Lin RM. The use of alendronate to prevent early collapse of the femoral head in patients with nontraumatic osteonecrosis. A randomized clinical study. J Bone Joint Surg Am 2005; 87: 2155-2159
79.Agarwala S, Jain D, Joshi VR, Sule A. Efficacy of alendronate, a bisphosphonate, in the treatment of AVN of the hip. A prospective open-label study. Rheumatology (Oxford) 2005;WJO|www.wjgnet.com 56 May 18, 2012|Volume 3|Issue 5|44: 352-359
80.Vandermeer JS, Kamiya N, Aya-ay J, Garces A, Browne R, Kim HK. Local administration of ibandronate and bone morphogenetic protein-2 after ischemic osteonecrosis of the immature femoral head: a combined therapy that stimulates bone formation and decreases femoral head deformity. J Bone Joint Surg Am 2011; 93: 905-913
81.Biswal S, Hazra S, Yun HH, Hur CY, Shon WY. Transtrochanteric rotational osteotomy for nontraumatic osteonecrosis of the femoral head in young adults. Clin Orthop Relat Res 2009; 467: 1529-1537
82.Ha YC, Kim HJ, Kim SY, Kim KC, Lee YK, Koo KH. Effects of age and body mass index on the results of transtrochanteric rotational osteotomy for femoral head osteonecrosis: surgical technique. J Bone Joint Surg Am 2011; 93 Suppl 1:75-84
83.Sayeed SA, Johnson AJ, Stroh DA, Gross TP, Mont MA. Hip resurfacing in patients who have osteonecrosis and are 25 years or under. Clin Orthop Relat Res 2011; 469: 1582-1588
84.Millar NL, Halai M, McKenna R, McGraw IW, Millar LL, Hadidi M. Uncemented ceramic-on-ceramic THA in adults with osteonecrosis of the femoral head. Orthopedics 2010; 33:795
85.Korompilias AV, Beris AE, Lykissas MG, Kostas-Agnantis IP, Soucacos PN. Femoral head osteonecrosis: why choose free vascularized fibula grafting. Microsurgery 2011; 31: 223-228
86.Wang YS, Zhang Y, Li JW, Yang GH, Li JF, Yang J, Yang GH. A modified technique of bone grafting pedicled with femoral quadratus for alcohol-induced osteonecrosis of the femoral head. Chin Med J (Engl) 2010; 123: 2847-2852
87.Liu G, Wang J, Yang S, Xu W, Ye S, Xia T. Effect of a porous tantalum rod on early and intermediate stages of necrosis of the femoral head. Biomed Mater 2010; 5: 065003
88.Wang S, Song X, Sun Y. [Short-term effect of trabecular metal rod implant on early avascular necrosis of the femoral head]. Zhongguo Xiufu Chongjian Waike Zazhi 2009; 23:562-565