Τα πολλά πρόσωπα της Ρευματοειδούς Αρθρίτιδας

Τα πολλά πρόσωπα της Ρευματοειδούς Αρθρίτιδας  

ΣΟΥΣΑΝΑ ΓΑΖΗ, MD, PhD

Ρευματολόγος

Διευθύντρια ΕΣΥ

Η Ρευματοειδής αρθρίτιδα (ΡΑ) είναι ένα χρόνιο, συστηματικό, αυτοάνοσο, φλεγμονώδες νόσημα. Η αναλογία γυναικών προς άνδρες είναι 2,5/1. Η έναρξη της νόσου μπορεί να προκύψει σε κάθε ηλικία , αλλά η αιχμή της έναρξης συμβαίνει στην 4η και 5η 10ετία της ζωής.

Η ΡΑ ανάλογα με την ύπαρξη αυτοαντισωμάτων  (ρευματοειδή παράγοντα-RF, αντι-κιτρουλλινικά αντισώματα- ACPA), την ηλικία έναρξης και την διάρκεια των συμπτωμάτων παρουσιάζει φαινοτυπικές διαφορές όσον αφορά τα συμπτώματα, την βαρύτητα των συμπτωμάτων, την διαφορική διάγνωση με άλλα νοσήματα, την ανταπόκριση στη θεραπεία και την εξέλιξη. Έτσι έχουμε την Νεανική Ιδιοπαθή Αρθρίτιδα και την ΡΑ των ενηλίκων, η οποία ταξινομείται σε οροθετική (θετικός RF ή και ACPA) και οροαρνητική, πρώιμη, εγκατεστημένη και οψίμου ενάρξεως και μερικές άτυπες μορφές (μονοαρθρίτιδα, παλίνδρομος ρευματισμός) .

Νεανική Ιδιοπαθής Αρθρίτιδα (ΝΙΑ)¹

Αρχίζει πριν την ηλικία των 16 ετών και ο λόγος θηλέων προς άρρενα είναι 3:1. Ανάλογα με την ακριβή ηλικία έναρξης, τον αριθμό των προσβεβλημένων αρθρώσεων, την ύπαρξη ρευματοειδούς παράγοντα (RF)  και την ύπαρξη εξωαρθρικών εκδηλώσεων χωρίζεται σε:

Συστηματική Νεανική Ιδιοπαθής αρθρίτιδα: Αποτελεί το 4-7% της ΝΙΑ και εμφανίζεται στην ηλικία των 4-7 ετών με προϋπάρχοντα ή ταυτόχρονο πυρετό για τουλάχιστον 2 εβδομάδες, λεμφαδενοπάθεια ή ηπατο-σπληνομεγαλία, ή ορογονίτιδα. Υπερέχουν τα άρρενα παιδιά  σε σχέση με τα θήλεα.

Ολιγοαρθρική μορφή: Αποτελεί το 46-54% της ΝΙΑ και εμφανίζεται στην ηλικία των 4-5 ετών. Τα θήλεα προς άρρενα παιδιά είναι 3:1. Προσβάλλει ≤ 4 αρθρώσεις σε διάστημα 6 μηνών ή >4 αρθρώσεις μετά τους πρώτους 6 μήνες. Μπορεί να υπάρχουν θετικά αντιπυρηνικά αντισώματα (ΑΝΑ)

Πολυαρθρική μορφή με αρνητικό RF: Αποτελεί το 13-21% της ΝΙΑ και εμφανίζεται στην ηλικία των 4-7 ετών και η προσβολή θηλέων προς άρρενα είναι 3:1. Προσβάλλει >4 αρθρώσεις τους πρώτους 6 μήνες και έχει αρνητικό RF

Πολυαρθρική μορφή με θετικό RF: Αποτελεί το 1-4% της ΝΙΑ και η ηλικία έναρξης είναι 11-12 έτη. Υπερέχουν τα θήλεα σε σχέση με τα άρρενα παιδιά και ο λόγος είναι 3:1. Προσβάλλει > 4 αρθρώσεις τους πρώτους 6 μήνες και θετικό RF σε 2 μετρήσεις με διάστημα > 3 μήνες μεταξύ τους.

Η ύφεση μετά από 10 έτη ποικίλλει ανάλογα με την μορφή της ΝΙΑ. Έτσι το ποσοστό ύφεσης σε ασθενείς με ολιγοαρθρική μορφή είναι 50%, με συστηματική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα 40%, και 15% με πολυαρθρική μορφή².

ΡΑ των ενηλίκων

Παλίνδρομος Ρευματισμός. Είναι μια μορφή αρθρίτιδας στην οποία προσβάλλονται μία ή περισσότερες αρθρώσεις για ώρες ή ημέρες, εναλλασσόμενες με περιόδους ελεύθερες συμπτωμάτων, διάρκειας ημερών έως μηνών. Ένα ποσοστό (28-67%) των ασθενών με παλίνδρομο ρευματισμό εξελίσσονται σε ΡΑ ^3-4.  Η ανεύρεση αντι-κιτρουλλινικών αντισωμάτων (ACPA) στον ορό ασθενών με παλίνδρομο ρευματισμό, πιθανόν προδιαθέτει σε εξέλιξη σε ΡΑ, αλλά τα αποτελέσματα είναι αντιφατικά ^5-7.

Η ανταπόκριση των ασθενών με παλίνδρομο ρευματισμό στην υδροξυχλωροκίνη, η οποία χρησιμοποιείται και στην ΡΑ, πιθανόν δείχνει ότι ο παλίνδρομος ρευματισμός είναι σύμπτωμα της ΡΑ. Πιθανόν δε η χρήση της υδροξυχλωροκίνης να προλαμβάνει την εξέλιξή του σε ΡΑ ⁸.

Μονοαρθρίτιδα. Η προσβολή συνήθως μιας μεγάλης άρθρωσης, όπως γόνατο, ΠΔΚ, ώμος, ισχίο, ΠΧΚ μπορεί να είναι η μοναδική εκδήλωση της ΡΑ ή να είναι προάγγελος πολυαρθρικής προσβολής. Μπορεί να  αναφέρεται ως εναρκτήριο αίτιο κάποιος τραυματισμός. Το μεσοδιάστημα μεταξύ μονοαρθρίτιδας και πολυαρθρίτιδας ποικίλλει. Η προσέγγιση των ασθενών με μονοαρθρίτιδα απαιτεί αποκλεισμό σηπτικής και κρυσταλλογενούς αρθρίτιδας.

Τυπική κλασσική ΡΑ. Η έναρξη της αρθρίτιδας είναι συνήθως σταδιακή με προεξάρχοντα συμπτώματα τον πόνο, την διόγκωση των αρθρώσεων και την δυσκαμψία, κυρίως το πρωί ή μετά από πολύωρη ακινησία. Τυπικά στην αρχή  προσβάλλονται οι μετακαρπιοφαλαγγικές (ΜΚΦ),οι εγγύς φαλαγγοφαλαγγικές (ΕΦΦ), οι πηχεοκαρπικές (ΠΧΚ) και οι μεταταρσιοφαλαγγικές (ΜΤΦ) αρθρώσεις. Μπορεί όμως να προσβληθούν και άλλες αρθρώσεις των άνω και κάτω άκρων, όπως αγκώνες, ώμοι, γόνατα και ποδοκνημικές ^9-10. Η πρωινή δυσκαμψία είναι συχνή στην αρρύθμιστη ΡΑ και διαρκεί >1 ώρα ¹¹.

Η ΡΑ μπορεί να εμφανίσει τοπικές  ή και συστηματικές εξωαρθρικές εκδηλώσεις. Οι τοπικές εκδηλώσεις είναι θυλακίτιδα και τενοντοελυτρίτιδα, σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα λόγω παλαμιαίας τενοντοελυτρίτιδας,¹² υποδόρια ρευματικά οζίδια, κυρίως σε ασθενείς με θετικό RF και οι ασθενείς αυτοί έχουν αυξημένο κίνδυνο για ανάπτυξη σοβαρών εξωαρθρικών εκδηλώσεων¹³.

Η ΡΑ μπορεί  σε ποσοστό 40% να συνοδεύεται από συστηματικά συμπτώματα, όπως καταβολή, πυρετό, ανορεξία και απώλεια βάρους¹⁴, αλλά το 50% των ασθενών μπορεί να εμφανίσει προσβολή διαφόρων συστημάτων ¹⁵ όπως:

• Αιματολογικές διαταραχές: Νορμόχρωμο νορμοκυτταρική αναιμία (25-30%), θρομβοκυττάρωση, λεμφαδενοπάθεια.
• Ηπατικές διαταραχές: τρανσαμινασαιμία.
• Πνευμονολογικές διαταραχές: Πλευρίτιδα, πνευμονικά οζίδια, διάχυτη διάμεση πνευμονική ίνωση, σύνδρομο Caplan, αρθρίτιδα της κρυκοαριταινοειδούς άρθρωσης.
• Καρδιολογικές διαταραχές: Περικαρδίτιδα, αθηρωσκληρυντική νόσο και σπάνια βαλβιδοπάθεια.
• Οφθαλμολογικές διαταραχές: ξηρά κερατοεπιπεφυκίτιδα (10-15%), επισκληρίτιδα, σκληρίτιδα και σπανιότερα ελκωτική κερατίτιδα και ιριδοκυκλίτιδα.
• Νευρολογικές διαταραχές: Παγίδευση περιφερικών νεύρων, αυχενική μυελοπάθεια οφειλόμενη σε υπεξάρθρημα της ατλαντοαξονικής άρθρωσης στην ΑΜΣΣ.
• Μυϊκές διαταραχές: Μυϊκή ατροφία και σπάνια φλεγμονώδης μυοσίτιδα
• Νεφρολογικές διαταραχές: Χαμηλού βαθμού μεμβρανώδης σπειραματονεφρίτιδα, αμυλοείδωση.
• Αγγειακές διαταραχές: Αγγειίτιδα μικρών αγγείων και σπάνια συστηματική αγγειίτιδα.

Ρευματοειδής αρθρίτιδα οροθετική

Οι κύριοι βιοδείκτες, που έχουν κλινική αξία για την διάγνωση της ΡΑ είναι ο RF και τα ACPA ¹⁶.

Περίπου το 75-80% των ασθενών με ΡΑ έχουν θετικό RF ή ACPA ή και τα δύο. Τότε λέμε ότι έχουν οροθετική ΡΑ  και η παρουσία των αυτοαντισωμάτων έχει διαγνωστική, θεραπευτική και προγνωστική σημασία ¹⁷.

Ο RF έχει μέτρια ειδικότητα για την ΡΑ, γιατί βρίσκεται θετικός και σε άλλες καταστάσεις, όπως στο Συστηματικό Ερυθηματώδη Λύκο (ΣΕΛ), στο σύνδρομο Sjogren (SS), και σε λοιμώξεις.

Ασθενείς με οροθετική ΡΑ έχουν χειρότερη πρόγνωση γιατί η νόσος είναι πιο καταστροφική σε σχέση με την οροαρνητική, οπότε τα αυτοαντισώματα μας οδηγούν να παρέμβουμε θεραπευτικά έγκαιρα και επιθετικά ¹⁸.

Ο RF βρίσκεται θετικός στο 75-80% των ασθενών στη διάρκεια της νόσου και συσχετίζεται με βαρύτερο και διαβρωτικό νόσημα¹⁹, εξωαρθρικές εκδηλώσεις ²⁰ και δείχνει καλύτερη ανταπόκριση των ασθενών στο Rituximab μετά την αποτυχία ενός anti-TNFα²¹.  Τα ρευματικά οζίδια και η αγγειίτιδα εμφανίζονται σχεδόν αποκλειστικά στην οροθετική ΡΑ ²².

Τα ACPA έχουν διαγνωστική αξία στην ΡΑ. Η ευαισθησία τους για την ΡΑ είναι 50-75% και η ειδικότητά τους περίπου 90%^23-24. Ο τίτλος των ACPA και του RF μπορεί να μειωθεί αν η ΡΑ αντιμετωπιστεί αποτελεσματικά²⁵. Τα ACPA μπορεί να υπάρχουν μέχρι και 15 χρόνια πριν την εκδήλωση της ΡΑ.

Επίσης μπορεί να υπάρχουν σε ΣΕΛ²⁶, SS²⁷ συνήθως σε συνδυασμό με διαβρωτική αρθρίτιδα²⁸,   σε πολυαρθρική μορφή της ψωριασικής  αρθρίτιδας (8-16%)  και κυρίως σε διαβρωτική νόσο ^29-30, σε ψωρίαση χωρίς αρθρίτιδα³¹ και σε ενεργό φυματίωση³².

Πρώιμη Ρευματοειδής αρθρίτιδα (Early Onset Rheumatoid Arthritis) EORA

Η μορφή αυτή είναι φλεγμονώδης αρθρίτιδα της οποίας τα συμπτώματα είναι διάρκειας <6 μήνες. Αυτή μπορεί να εξελιχθεί σε ποσοστό 30% σε ΡΑ , 30% να υφεθεί και 20% να παραμείνει ως αδιαφοροποίητη αρθρίτιδα³³. Οπότε στην περίπτωση πρώιμης αρθρίτιδας πρέπει να αποκλειστούν άλλες καταστάσεις (λοιμώδη, αυτοάνοσα πλην της ΡΑ και κακοήθη νοσήματα).

Τα ACPA είναι χρήσιμα στην διαφορική διάγνωση της πρώιμης  πολυαρθρίτιδας λόγω της μεγάλης ειδικότητας για την ΡΑ³⁴.

Κλινικά πρέπει οι ασθενείς αυτοί να έχουν φλεγμονώδη αρθρίτιδα κατανομής όπως στην ΡΑ (προσβολή κυρίως των ΜΚΦ ή και ΜΤΦ), πρωινή δυσκαμψία ≥30 min και βελτίωση με τη λήψη μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (ΜΣΑΦ)³⁵.

Προδιαθεσικοί παράγοντες για την εξέλιξη της πρώιμης αρθρίτιδας σε ΡΑ είναι το θήλυ φύλο, η διάρκεια των συμπτωμάτων > 12 εβδομάδες, αρκετές επώδυνες και διογκωμένες αρθρώσεις, προσβολή των άκρων χειρών, το κάπνισμα, αυξημένοι δείκτες φλεγμονής (ΤΚΕ, CRP), θετικός RF, θετικά ACPA, διαβρώσεις στην ακτινογραφία³⁶.

Τα ACPA σε πρώιμη ΡΑ προδιαθέτουν σε βαρύτερη αρθρική βλάβη και σε σύντομο χρονικό διάστημα³⁷ (40%) σε σχέση με την ACPA αρνητική αρθρίτιδα (5%)^38-39.

Ρευματοειδής αρθρίτιδα οψίμου ενάρξεως

Η μορφή αυτή της ΡΑ εμφανίζεται μετά την ηλικία των 60 ή 65 ετών και λέγεται late-onset RA (LORA)⁴⁰.

H LORA διαφέρει από την ΡΑ πρώιμης έναρξης (EORA) και έχει πολλές ομοιότητες με την Ρευματική Πολυμυαλγία (ΡΠ)⁴¹.

Στην πλειονότητα των ασθενών η LORA εμφανίζεται οξέως και προσβάλλονται κυρίως μεγάλες αρθρώσεις. Αρχικά προσβάλλονται συνήθως οι ώμοι. Επίσης υπάρχουν συστηματικά συμπτώματα, όπως πυρετός, μυαλγίες και απώλεια βάρους. Άλλες φορές η νόσος, κυρίως η οροαρνητική, εμφανίζεται με ήπια συμμετρική υμενίτιδα, η οποία δεν εξελίσσεται σε διαβρωτική⁴². Όλα τα παραπάνω συμπτώματα μιμούνται την ΡΠ, η οποία επίσης εμφανίζεται σε άτομα άνω των 50 ετών. Και στα δύο νοσήματα υπάρχει αυξημένη CRP, ΤΚΕ και αναιμία, οπότε πολλές φορές είναι δύσκολη η διαφορική διαγνωστική μεταξύ των 2 νοσημάτων. Εάν υπάρχει θετικός RF ή και ACPA  διευκολύνει την διάγνωση της LORA⁴³.

Σε αντίθεση με την ΡΠ η LORA μπορεί να ρυθμιστεί  με μικρότερες δόσεις Πρεδνιζολόνης (<10mg ημερησίως), αλλά η ανταπόκριση στη θεραπεία δεν είναι τόσο δραματική όπως στην ΡΠ ^44-45.

Σε αντίθεση με την EORA στην LORA συνήθως χρειάζονται μικρότερες δόσεις Μεθοτρεξάτης  και  η χρήση βιολογικών παραγόντων είναι λιγότερο συχνή.

Η δε πρόγνωση στην LORA εξαρτάται από πολλούς παράγοντες λόγω της συνύπαρξης οστεοαρθρίτιδας και άλλων συννοσηροτήτων και πολυφαρμακίας, οπότε οι ασθενείς με LORA χρειάζονται περισσότερη φυσικοθεραπεία, βοηθήματα, αναλγητικά, πρόγραμμα ασκήσεων, υδροθεραπεία και ασκήσεις ισορροπίας⁴⁶.

Βιβλιογραφία

1. Petty RE, Southwood TR, Manners P, et al. International League of Associations for Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision, Edmonton 2001. J Rheumatol 2004; 31:390-392
2. Oen K, Malleson PN, Cabral DA, et al. Disease course and outcome of juvenile rheumatoid arthritis in a multicenter cohort.  J Rheumatol 2002; 29(9):1989-1999
3. Maksymowych WP,Suarez-Almazor ME, Buenviaje H, et al. HLA and cytokine gene polymorphisms in relation to occurence of pallindromic rheumatism and its progression to rheumatoid arthritis J Rheumatol 2002;29(11):2319-2326
4. Koskinen E, Hannonen P, Sokka T. Palindromic rheumatism: longterm outcomes of 60 patients diagnosed in 1967-84. J Rheumatol 2009;36(9):1873-1875
5. Katz SJ and Russell AS. Palindromic Rheumatism: A Pre-Rheumatoid Arthritis State? J Rheumatol 2012;39(10):1912-1913
6. Russell AS, Devani A, Maksymowych WP. The rple of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in predicting progression of palindromic rheumatism to rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2006;33(7):1240-1242
7. Salvador G, Gomez A, Vinas O, Ercilla G, et al. Prevalence and clinical significance of anti-cyclic citrullinated peptide and antikeratin antibodies in palindromic rheumatism. An abortive form of rheumatoid arthritis? Rheumatology 2003;42(8):972-975
8. Gonzalez-Lopez L, Gamez-Nava JI, Jhangri G, et al. Decreased progression to rheumatoid arthritis or other connective tissue diseases in patients with pallindromic rheumatism treated with antimalarials. J Rheumatol 2000;27(1):41-46
9. Fleming A, Crown JM, Corbett M. Early rheumatoid disease. Ann Rheum Dis 1976;35(4):357-360

• Jacoby RK, Jayson MIV, Cosh JA, et al. Onset, early stages and prognosis of rheumatoid arthritis: a clinical study of 100 patients with 11-year follow-up. Br Med J 1973; 2:96-100
• Lineker S et al. Defining morning stiffness in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1999; 26(5):1015-1017
• Jacob J, Sartorius D, Kursunoglou S,et al. Distal interphalageal joint involvement in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1986;29:10-15
• Wisnieski JJ and Askari AD. Rheumatoid nodulosis: a relatively benign rheumatoid variant. Arch Intern Med 1981; 141:615-619
• Turesson C, O’Fallon WM, Crowson CS, et al. Occurence of extra-articular disease manifestations is associated with excess mortality in a population-based cohort of patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2002; 29:62-67
• Turesson C, O’Fallon WM, Crowson CS, et al. Extra-articular disease manifestations in rheumatoid arthritis: incidence trends and risk factors over 46 years. Ann Rheum Dis 2003; 62:722-727
• Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, Funovits J, et al; 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum 2010;62(9):2569-2581
• Biomarkers Definition Working Group. Biomarkers and surrogate endpoints: preffered definitions and conceptual framework. Clin Pharmacol 2001;69:89
• de Vries-Bouwstra JK, Goekoop-Ruiterman YP, Verpoort KN, et al. Progression of joint damage in early rheumatoid arthritis: association with HLA-DRB1, rheumatoid factor, and anti-citrullinated protein antibodies in relation to different treatment strategies. Arthritis Rheum 2008;58:1293
• Lindqvist E, Eberhardt K, Bendtzen K, et al. Prognostic laboratory markers of joint damage in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2005;64:196
• van ZebenD, Hazes JM, Zwinderman AH, et al. Clinical significance of rheumatoid factors in early rheumatoid arthritis: results of a follow up study. Ann Rheum Dis 1992;51:1029
• Quartuccio L, Fabris M, Salvin S, Atzeni F, et al. Rheumatoid factor positivity rather than anti-CCP positivity, a lower disability and a lower munber of anti-TNF agents failed are associated with response to rituximab in rheumatoid arthritis Rheumatology 2009;48(12):1557-1559
• Aho K, Steiner G, Kurki P, et al. Anti-RA 33 as a marker antibody of rheumatoid arthritis in a Finnish population. Clin Exp Rheumatol 1993;11:645
• Nishimura K, Sugiyama D, Kogata Y, et al. Meta-analysis: diagnostic accuracy of anti-cuclic citrullinated peptide antibody and rheumatoid factor for rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 2007;146:797
• Fabien N, Olsson NO, Goetz J, et al. Prevalence of autoantibodies to cyclic citrullinated peptide Clin Rev Allergyin patients with rheumatic diseases other than rheumatoid arthritis: a French multicenter study. Clin Rev Allergy Immunol 2008;34:40
• Bobbio-Pallavicini F, Caporali R, Bugatti S, Montecucco C. What can we learn from treatment-induced changes in rheumatoid factor and anti-citrullinated peptide antibodies? J Rjeumatol 2008;35:1903

26. Kakumanu P, Sobel ES, Narain S, et al. Citrulline dependence of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in systemic lupus erythematosus as a marker of deforming/erosive arthritis. J Rjeumatol 2009;36:2682
27. Atzeni F, Sarzi-Puttini P, Lama N, et al. Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in primary Sjogren syndrome may be associated with non-erosive synovitis. Arthritis Res Ther 2008;10:R51

• Chan MT, Owen P, Dunphy J, et al. Association of erosive arthritis with anti- cyclic citrullinated peptide antibodies and MHC Class II alleles in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2008;35:77
• BoglioloL, Alpini C, Caporali R, et al. Antibodies to cyclic citrullinated peptides in psoriatic arthritis. J Rheumatol 2005;32:511

30. Vander Cruyssen B, Hoffman IE, Zmierczak H, et al. Anti-citrullinated peptide antibodies may occur in patients with psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2005;64:1145
31. Bockelmann R, Gollnick H, Bonnekoh B. Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in psoriasis patients without arthritis. Arthritis Rheum 2006;54:1701
32. Mori S, Naito H, Ohtani S, et al. Diagnostic utility of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies for rheumatoid arthritis in patients with active lung tuberculosis. Clin Rheumatol 2009;28:277

• Verpoort KN, van Dongen H, Allaart CF, et al. Undifferentiated arthritis-disease course assessed in several inception cohorts. Clin Exp Rheumatol 2004;22(S5):S12-7
• Whiting PF, Smidt N, Sterne JA, et al. Systematic review: accuracy of anti-citrullinated peptide antibodies for diagnosing rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 2010;152:456
• Emery P, Breedveld FC, Dougados M, Kalden JR, et al. Early referral recommendations for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based development of a clinical guide. Ann Rheum Dis 2002;61(4):290-297
• Nam JL, Catrina AI, Emery P. Early Arthriitis. EULAR Textbook on Rheumatic Diseases Second Edition. BMJ Publishing Ltd, London, UK. p. 205-228

37. Ronnelid J, Wick MC, Lampa J, et al. Longitutinal analysis of citrullinated protein/peptide antibodies ((anti-CP) during 5 year follow up in early rheumatoid arthritis: anti-CP status predicts worse disease activity and greater radiological progression. Ann Rheum Dis 2005;64:1744

• Jansen LM, van Schaardenburg D, van der Horst-Bruinsma I, et al. The predictive value of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in early arthritis. J Rheumatol 2003;30:1691
• Bukhari M, Thomson W, Naseem H, et al. The performance of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in predicting the severity of radiologic damage in inflammatory polyarthritis: results from the Norfolk Arthritis Register. Arthritis Rheum 2007;56:2929

40. Villa-Blanco JI, Calvo-Alen J. Elderly onset rheumatoid arthritis: differential diagnosis and choice of first-line and subequent therapy. Drug Aging 2009;26:739-750

• Cutolo M, Cimmino MA, Sulli A. Polymyalgia rheumatica vs late-onset rheumatoid arthritis. Rheumatology 2009;48(2):93-95
• Iwadate H, Takeda I, Kanno T, Kasukawa R. Elderly onset rheumatoid arthritis complicated by polymyalgia rheumatica. Intern Med 2002;41:657-660
• El-Labban AS, Omar HA, El-Shereif RR, Ali F, El-Masoury TM. Pattern of Young and Old Onset Rheumatoid Arthritis (YORA and EORA) Among a Group of Egyptian Patients with Rheumatoid Arthritis. Clin Med Insights Arthritis Musculoskelet Disord 2010;3:25-31
• Cimmino MA, Moggiana G, Montecucco C, et al. Long term treatment of polymyalgia rheumatica with deflazacort. Ann Rheum Dis 1994;53:331-336
• Myklebust G and Gran JT. Prednisolone maintenance dose in relation to starting dose in the treatment of polymyalgia rheumatica and temporal arteritis. A prospective two-year study in 273 patients. Scand J Rheumatol 2001;30:260-267
• Evcik D. An Overview of Late-onset Rheumatoid Arthritis. Turk J Rheumatol 2013;28(2)67-68